172648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav anhidridek előállítására
3 172648 4 b) a hidrolízis során semleges vagy bázikus terméket alkot, miközben ez a sav elég erős ahhoz, hogy az alkalmazott reakciókörülmények között nem vagy csak jelentéktelen mértékben szilileződjék. A reakció során kapott V általános képletű 7-szubsztituált amino-dezacetoxi-cefalosporánsav-származékot - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek - in situ hidrolizáljuk, és a kapott A3-7-szubsztituált amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat adott esetben sója, például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy aminsója alakjában elkülönítjük. A cefalosporánsavaknak penicillánsav-szulfoxid-anhidridekből történő előállításának fent ismertetett módszerével a penicillánsav-szulfoxid dekarboxilezését elkerüljük, és a teljes átalakítást egy lépésben és egy készülékben végezhetjük, így az eljárás egyszerűbb és könnyebben végrehajtható, mint az ismert eljárások és a A3-cefém-vegyületek jó kitermeléssel közvetlenül állíthatók elő. Ezek a vegyületek értékes antibiotikumok. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa Fenoximetil-penicillinszulfoxid és ecetsav vegyes anhidridje 0,28 ml (3 mmól) acetilbromid 5 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatát hozzáadjuk 1,1 g (3 mmól) fenoximetil-penicillinszulfoxid és 0,72 ml (9 mmól) piridin 20 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához. A reakciókeveréket 1 óra hosszat 0°-on keverjük, majd szűrjük és szárazra bepároljuk. A kapott 1,08 g (2,6 mmól) hab a fenoximetil-penicillinszulfoxid és ecetsav vegyes anhidridje. Infravörös spketruma (kloroformban): 1820, 1800, 1758 és 100 cm-1. PMR spektruma (deuterokloroformban) (belső standard: tetrametilszilán): 6 = 1,35 (s,3), 1,74 (s,3), 2,32 (s,3) 4,55 (s,2), 4,72 (s,l), 5,17 (d), J = 4,5 Hz), 6,12 (q, 1, J = 11 Hz és J = 4,5 Hz), kb. 7 (m,5). 2. példa Benzilpenicillin-szulfoxid és ecetsav vegyes anhidridje 1,05 g (3 mmól) benzilpenicillin-szulfoxid 20 ml alkoholmentes kloroformmal készült oldatát 0,72 ml (9 mmól) piridin hozzáadása után 0°-ra lehűtjük. Keverés közben 0°-on hozzácsepegtetünk 30 perc alatt 0,28 ml (3 mmól) acetilbromidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten bepároljuk és maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma (kloroformban): 1820, 1800, 1760, 1010 cm-1. PMR spektruma (deuterokloroformban) (belső standard: trimetilszilán): 6 = 1,31 (s,3), 1,68 (s,3), 2,30 (s,3) 3,59 (s,2), 4,62 (s,l), 5,15 (dj, J = 4,5Hz), 5,97 (qd, J = 10 Hz és J=4,5Hz), kb. 7,40 (s,5) ppm. 3. példa Benzilpenicillin-szulfoxid és propionsav vegyes anhidridje 0,97 g (2,5 mmól) benzilpenicillin-szulfoxid-káliumsót 15 ml diklóretánban szuszpendálunk, és enyhe melegítés közben feloldjuk. Az oldatot körülbelül 0°-ra lehűtjük, miközben gél keletkezik. Ehhez lassan hozzáadjuk 0,23 ml (2,5 mmól) propionilbromid 5 ml diklóretánnal készült oldatát. A gél eltűnik és káliumbromid csapadék válik ki. 30 perc múlva a csapadékot kiszűrjük. A szüredéket ciklohexánnal hígítva a cím szerinti vegyületet csapadékként kapjuk. Infravörös spektruma (kloroformban): 1820, 1800, 1755, 1030 cm'1. PMR spektruma (deuterokloroformban) (belső standard: tetrametilszilán): S = 1,08 (t,3, J = 7 Hz), 1,31 (s,3), 1,69 (s,3), 2,56 (q,2, J=7Hz), 3,60 (s,2), 4,67 (s,l ), 5,02 (dd, J = 4,5Hz), 6,0 (q,4, J = 10 Hz és J = 4,5 Hz), 7,29 (s,5) ppm. 4. példa Benzilpenicillin-szulfoxid és benzoesav vegyes anhidridje 1,05 g (3 mmól) benzilpenicillin-szulfoxidot és 0,72 ml (9 mmól) piridint feloldunk 20 ml diklóretánban. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és hozzácsepegtetjük 0,41 ml (3,5 mmól) benzoilbromid 5 ml diklóretánnal készült oldatát. Egy óra múlva a kivált piridin-hidrobromid csapadékot kiszűijük és a szüredéket szobahőmérsékleten az oldószer elpárologtatásával bepároljuk. A kapott habszerű maradék a cím szerinti vegyület. Infravörös spektruma (kloroformban): 1810-1820, 1790, 1740 és 1000 cm-1. 5. példa Fenoximetil-penicillin-szulfoxid és benzoesav vegyes anhidridje Készül a megfelelő benzilpenicillin-szulfoxid-származék előállításával analóg módon a 4. példa szerint. Infravörös spektruma (kloroformban): 1810—1820, 1790-1800, 1740-1750 és 1000 cm-1. 6. példa Fenoximetil-penicillin-szulfoxid és p-toluolszulfonsav vegyes anhidridje 1,2 g (3 mmól) fenoximetil-penicillin-szulfoxid-káliumsót 15 ml diklóretánban szuszpendálunk. Ezután hozzáadjuk 0,57 g (3 mmól) p-toluolszul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
