172633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tiazolinil- vagy 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazinil benzimidazolészterek előállítására
5 172633 6 A III általános képletű benzimidazol-anion a IV általános képletű alifás halogén-alkil-izotiocianáttal reagálva in situ egy tiokarbamid-intermediert ad, mely tiokarbamid-intermedier a kénatomon intramolekulárisan megalkileződik, így V általános 5 képletű 1 -tiazolin-2-il- vagy l-(5,6-dihidro-4H-l,3- -tiazin-2-il)-benzimidazol-termék képződik. A II általános képletű benzimidazol-reagens és a IV általános képletű halogén-alkil-izotiocianát mólaránya 1:1 és 1 :1,5 közötti érték, és a 10 reakcióidő 1—24 óra, valamint a hőmérséklet 25—150 C° között változhat. Az 1-tiazolinil- vagy 1 -(5,6-dihidro-4H-l ,3-tiazinil)-benzimidazol-termék előállítási módszere és körülménye analóg a 3 749 717 számú és 3 825 537 számú Amerikai 15 Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban leírt módszerrel. A tiazolinil- vagy 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazinil-benzimidazol-térmék a szokásos módszerek alkalmazásával, mint szűréssel, majd ezt követően, a 20 kristályosodás megindítására, a szűrlet betöményítésével különíthető el. Más változat szerint a reakcióelegy szárazra bepárolható, és a maradék, az oldhatatlan anyag eltávolítása céljából, megfelelő oldószerrel, mint acetonnal vagy metanollal kezelhető. 25 A terméket tartalmazó oldatot ezután betöményítjük, hogy a termék kikristályosodjon, vagy bepároljuk, és a második maradékot például metanolban oldjuk. A benzimidazol-vegyületet szűréssel vagy centrifugálással nyerjük ki. 30 A III általános képletű tautomer anion és a halogén-alkil-izotiocianát reakciója általában a tiazolinil- vagy dihidro-tiazinil-benzimidazol-termék 5(6)-izomerjének 1 :1 arányú keverékét adja. Az 5(6)-izomerek frakcionált kristályosítással vagy 35 oszlopkromatográfiával választhatók szét. Az izomerkeverékek oldatából rendszerint előbb a 6-izomer kristályosodik ki. Az egyedi izomerek egyértelműen protonmágneses rezonanciaspektrumuk alapján, a fenil-proton (7,0-8,3ppm) tartó- 40 mányában határozhatók meg. Az olyan I általános képletű tiazolinil- vagy dihidrotiazinil-benzimidazol-észter-vegyületek, melyekben 0 45 il R jelentése formil- vagy —C-R2 (R2 1-2 szénatomos alkilcsoport) az V általános képletű 1-tiazolinil- vagy 1-dihidro-tiazinil-2-amino-benzimidazol-észterek és ecetsav- 50 vagy propionsav- anhidrid, vagy a hangyasav és ecetsav vagy propionsav vegyes anhidridjeinek reakciójával állíthatók elő. A kívánt II általános képletű benzimidazol-reagensek a megfelelő o-fenilén-diamin-észterekből, 55 a benzimidazolok előállítására ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például a 3,4-dinitro-benzoesavat oxalil-kloriddal és piridinnel benzolban reagáltatva, 3,4-dinitro-benzoil-klorid állítható elő. Ezt a savkloridot 60 megfelelő karbinollal, vagyis valamely egyenes vagy elágazóláncú, 1—6 szénatomszámú alifás alkohollal, 3—7 szénatomszámú cikloalkanollal, (3—7 szénatomszámú cikloalkil)-metanollal, l-(3—7 szénatomszámú cikloalkil)-etanollal, vagy egy adott esetben 65 a-metilezetf benzilalkohollal benzolban, savkötő szer, mint piridin jelenlétében reagáltatva megfelelő észtert kapunk. A megfelelő 3,4-dinitro-benzoesav-észtert ezután 4,13 at nyomáson katalizátor, mint Raney-nikkel vagy palládium-csontszén jelenlétében hidrogénezzük, így a megfelelő o-fenilén-diamin-észtert kapjuk. Az így előállított o-fenilén-diamin-észterből II általános képletű 2-amino-benzimidazol-észtert kapunk, bróm-ciánnal Buttle és munkatársai [Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) és az 551 524 számú nagy-britanniai szabadalom] szerint. A különböző benzimidazolok előállítását Weissberger [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publisher Co., New York, 1953)] írja le. A 2- amino-5(6)-etoxikarbonil-benzimidazolt Paget és munkatársai [J. Med. Chem. 12, 1010 (1969)] írja le. Más változat szerint az o-fenilén-diamin-észterek előállítása 3,4-dinitro-benzoesav helyett, 3-nitro-4- -klór-benzoesavból indul ki. Az előzőek szerint 3- nitro-4-klór-benzoesav reakciója oxalil-kloriddal és piridinnel 3-nitro-4-klór-benzoil-kloridot ad. A megfelelő 3-nitro-4-klór-benzoesav-észtert ezután az előzőekben leírt módon, savkloridból állítjuk elő. A 3-nitro-4-klór-benzoesav-észtert ezt követően dibenzil-aminnal dimetil-formamidban magasabb hőmérsékleten reagáltatjuk, így megfelelő 3-nitro-4- -dibenzilamino-benzoesav-észtert kapunk. A nitro-dibenzilamino-észtert — például Raney-nikkellel katalitikusán - hidrogénezzük, mikoris egyidejű debenzilezéssel, és a nitrocsoport redukciójával, megfelelő o-fenilén-diamin-észtert kapunk. Az o-fenilén-diamin-észtert az előzőekben megadott módon benzimidazollá ciklizáljuk, így a kívánt II általános képletű benzimidazol-reagenseket állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületek szintézisére használt, metilcsoporttal tetszés szerint szubsztituált halogén-alkil-izotiocianát-reagensek a megfelelő halogén-alkil-aminokból tiofoszgénnel, bázis jelenlétében könnyen előállíthatok. A IV általános képletű halogén-alkil-izotiocianátok előállításának további eljárásait Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Vol. 9/G. Thieme Verlag Stuttgart, (1955) írja le. A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható halogén-alkil-izotiocianátok a következők: SCN(CH2)2Br, SCNfCHj^Cl, SCNCH2CH(CH3)C1, SCN(CH2)3Br, SCNCH(CH3)CH2C1, SCN(CH2)3C1, SCNCH2 CH(CH3 )CH2 Br. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a termék szintézisének tetszés szerinti lépésénél előnyös kémiai műveletek alkalmazhatók. így például az 1-tiazolinil- vagy 1-dihidro-tiazinil-benzimidazol-vegyület előzőleg előállítható, és ezután módosítható kémiailag a kívánt végtermékké. Az olyan I általános képletű vegyületekben, melyekben O 8 R jelentése formil- vagy —C-R2 csoport, 3
