172568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azinok és tautomer vegyületeik előállítására
5 172568 6 különösen kitűnnek egyszerű előállíthatóságukkal. Mégis különösen jelentősek azon I általános képletű tautomer vegyületek, melyekben és R2 egyike, előnyösen Rí, 2-metil-allil-csoportot és a másik, előnyösen R2, metilcsoportot jelent és a 3-helyzetben 2-metü-allil-csoporttal helyettesített gyűrű a 5-helyzetben, az R3 illetve R4 szubsztituensnek megfelelően metilcsoportot tartalmaz, míg a másik gyűrű az 5-helyzetben R4 illetve R3 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmaz és X hidroxilcsoportot vagy előnyösen hidrogénatomot jelent, mint a 3-(2-metil-allil)-5-metil-2,4-tiazolidindion és 3-metil-5-hidroxi-2,4-tiazolidindion 2,2’-azinja és az l-[[3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-metil-2-tiazolidinilidén]-amino]-3-metil-5-hidroxi-2-tiohidantoin, valamint a példákban megnevezett további vegyületeket, mint 3-metil-5-hidroxi-2,4-tiazolidindion és 3-(2-metil-allil-)-5-hidroxi-2,4-tiazolidindion 2,2’-azinja és 3-allil-3’-metil-5,5’-dihidroxi-2,2’-ditio-1,1 ’-bihidantoin. Az I általános képletű azinok és tautomer vegyületek daganatok kezelésére alkalmas napi dózisa emlősöknél 1-150 mg/testsúly kg és ezen a tartományon belül a dózis általában kisebb parenterális, különösen muszkuláris vagy szubkután alkalmazásnál, mint orális adagolás esetében. Az I általános képletű azinok és tautomer vegyületeik dózisegység-formái orális vagy rektális alkalmazásnál kapszulák, illetve kúpok, parenterális adagolásnál pedig injekciós oldatok, emulziók vagy szuszpenziók. Az orális alkalmazás dózisegység-formái hatóanyagként előnyösen 20-90% I általános képletű azint vagy tautomer vegyületét tartalmazzák. A dózisegység-formák előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd, por-alakú hordozóanyagokkal mint laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítővel, mint burgonyakeményítő, rizskeményítő vagy amilopektin, továbbá laminarin-porral, citruszvelő-porral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal elegyítjük, adott esetben kísérőanyagok, magnéziumvagy kalcium-sztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával, és a keveréket tablettákká vagy drazsémagokká préseljük. Az utóbbiakat bevonjuk például tömény cukoroldattal, amely például még arabmézgát, talkumot és/vagy titán-dioxidot is tartalmazhat, vagy pedig illékony szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz festékanyagokat is adhatunk, például a különböző hatóanyag-dózisok megjelölése céljából. Dózisegység-formák helyett az I általános képletű azinokat és tautomer vegyületeiket alkalmas kristály-vagy részecskeméretben élelmiszerekhez, különösen tejjel készült italokhoz keverve orálisan is adagolhatjuk. Rektális alkalmazás céljaira például kúpok jönnek számításba, melyek az I általános képletű azint vagy tautomer vegyületét neutrális zsír-alapban tartalmazzák, ezenkívül zselatin-végbélkapszulák, amelyekben a hatóanyag polietilénglikollal van kombinálva. Parenterális alkalmazási forma gyanánt az I általános képletű azinokat vagy tautomer vegyületeiket oldódást elősegítő anyagokkal és/vagy emulgeátorokkal előállított vizes diszperzió formájában tartalmazó ampullák jönnek tekintetbe. A kiindulási anyagként használt II általános képletű azinok hasonló értékes farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, mint az I általános képletű vegyületek. így ugyancsak gátolják a daganatok növekedését, mint az állatkísérletekben szubkután, orális vagy intramuszkuláris alkalmazás után Walker-karcinomára vagy dimetil-benzantracénnal indukált emlőrákra kifejtett hatás alapján megállapítható. Tumorgátló hatásukhoz képest ugyancsak kisfokú mérgező hatással rendelkeznek, úgyhogy szintén felhasználhatók melegvérűek daganatos betegségeinek kezelésére. Különösen jelentősek azok a II általános képletű azinok, melyekben az R! és R2 szubsztituensek egyike allil- vagy 2-metil-allil-csoportot, a másik pedig szintén e csoportok valamelyikét, vagy előnyösen metilcsoportot jelent, míg R3, R4 és n az I, illetve a II általános képletnél megadott jelentésűek, és különösen fontosak azon I általános képletű azinok, melyekben R! és R2 közül az egyik szubsztituens, előnyösen R!, 2-metil-allil-csoportot és a másik, előnyösen R2, metilcsoportot jelent, és a 3-helyzetben 2-metil-allil-csoporttal helyettesített gyűrű az 5-helyzetben R3 illetve R4 szubsztituensként metilcsoportot tartalmaz, míjg a másik gyűrű az 5-helyzetben R4 illetve R3 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmaz és n jelentése nulla vagy 1, mint a 3-(2-metil-allil)-5-metil-2,4- -tiazolidindion és 3-metil-2,4-tiazolidindion-l-oxid 2,2’-azinja és a 3-2-(metil-allil)-5-metil-2,4-tiazolidindion-l-oxid és 3-metil-2,4-tiazolidindion-l-oxid 2,2’-azinja. Az adagolások és az alkalmazási formák megegyeznek az I általános képletű vegyületekével. A következő példák megvilágítják az I általános képletű azinok és tautomer vegyületeik, valamint eddig nem ismert kiindulási anyagok előállítását, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. A hőmérsékleteket C°-ban adjuk meg. 1. példa 1,3 g (5,0 mM) 3-metil-2,4-tiazolidindion-2-[4- -(2-metil-allil)-3-tioszemikarbazon]-t és 0,50 g (5,5 mM) glioxilsav-hidrátot 20 ml kloroformban oldunk és keverés mellett, visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk. A 3-metil-2,4-tiazolidindion és 3-(2-metil-allü)-5-hidroxi-2,4-tiazolidindion ' kicsapódott 2,2’-azinját leszűrjük, egymás után 10 ml vízzel, 5 ml etanollal és 5 ml éterrel mossuk és 4 óráig vízsugárvákuumban 50°-on szárítjuk. A kapott anyag 197-198°-on olvad meg. Kitermelés: 52%. 2. példa 27,2 g (0,10 M) 3-(2-metil-allil)-5-metil-2,4-tiazolidindion-2-(4metil-3-tioszemikarbazon)-t és 10,1 g (0,11 M) glioxilsav-hidrátot 300 ml benzolban, keverés mellett, vízleválasztót használva, 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. 15 perc alatt már 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
