172568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azinok és tautomer vegyületeik előállítására
3 172568 4 elegyedő, vagy vízben jól oldódó szerves oldószerből, például dimetil-szulfoxidból áll. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 2-72, előnyösen 5—48 óra. A reakció hőmérséklete 10-60 C°. A III általános képletű kiindulási anyagok R5 kisszénatomszámú alkilcsoportja a b) eljárásváltozat esetében előnyösen 1—4 szénatomszámú és például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butilcsoport. A III általános képletű vegyületeket, például glioxilsavat, ennek terc-butil-észterét, piroszőlősavat vagy ennek terc-butil-észterét IV általános képletű tioszemikarbazonokkal, vagy V általános képletű 2,5-ditiobikarbamidokkal, előnyösen 60—140 C° közötti hőmérsékleten, szokásosan közömbös szerves oldószerben, például szénhidrogénban, mint benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, mint kloroformban, ciklikus éterben, mint dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy kisszénatomszámú alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy terc-butanolban reagáltatjuk. A reakciót mindenekelőtt a használt oldószer fonáspontján, vagy adott esetben efelett, zárt edényben hajtjuk végre. Glioxilsav és észterei hidrát-formában is használhatók. Különösen ilyen esetekben szükség esetén a reakciót vízleválasztó alkalmazásával meggyorsíthatjuk. A különböző I általános képletű tautomer vegyületek szétválasztása kromatografálással — például szilikagél alkalmazásával - történhet, de az la általános képletű vegyületek jó kristályosíthatóságuk következtében többnyire frakcionált kristályosítással is elválaszthatók az őket tartalmazó reakcióelegytől. A II általános képletű azinok új vegyületek. Előállíthatok például a megfelelő, nem-oxidált kénatomot tartalmazó VI általános képletű azinok - ahol Rí, R2, R3 és k, az 1 általános képlet szubsztituenseivel azonos jelentésű - egyszeri vagy kétszeri oxidációja útján. A VI általános képletű azinok közül egyesek megtalálhatók különböző szabadalmi leírásokban (458 358, 458 359, 458 360, 459 216 és 511 878 számú svájci szabadalmi leírás, 1 122 604 és 1 325 061 számú Nagy-Britannia-i és 3 699 116 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). További vegyületek az ismertekhez hasonló módon állíthatók elő. Az említett szabadalmi leírásokból ismert és a VI általános képletű új analóg azinokat egyszeres vagy kétszeres oxidációval alakítjuk át II általános képletű kiindulási anyagokká, az oxidációhoz előnyösen körülbelül ekvimoláris, illetve kétszer moláris mennyiségű peroxisavakat, mint például peroxi-benzoesavat és mindenekelőtt m-klór-peroxi-benzoesavat vagy monoperoxi-ftálsavat használunk, közömbös szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, különösen metilén-kloridban vagy kloroformban, -20 és 50 C° közötti hőmérsékleten, illetve a használt oldószer forráspontján, előnyösen 1-24 órás reakció betartásával. A b) eljárásváltozat kiindulási anyagai IV általános képletű tioszemikarbazonok, melyek közül némelyiket a VI általános képletű megfelelő azinok kiindulási anyagaként írnak le (különösen az 511 878 számú svájci, az 1 325 061 számú Nagy-Britannia-i, valamint a 3 699 116 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A IV általános képletű tioszemikarbazonok előállítását az 511 877 számú svájci és az 1 301 555 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás is ismerteti és további IV általános képletű tioszemikarbazonok az ismert vegyületekkel teljesen azonos módon állíthatók elő. A b) eljárásváltozat további kiindulási anyagai V általános képletű 2,5-ditiodikarbamidok, melyek közül néhányat a 459 216 számú svájci, az 1 498 008 számú francia, az 1 122 604 számú Nagy-Britannia-i, valamint a 3 699 116 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertet, és a további vegyületek az ismertekhez hasonlóan állíthatók elő. la általános képletű vegyületek, valamint I általános képletű további tautomer vegyületek, vagy az utóbbiak keverékei Ib, illetve Id általános képletű vegyületekké, vagy ilyeneket nagyobb hányadban tartalmazó keverékekké való izomerizálása például az illető vegyületeknek, illetve keverékeknek poláros oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, vagy kisszénatomszámú alkanolban, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy butanolban való forralásával történhet, adott esetben sav, például vizes ásványi sav, mint mérsékelten híg sósav hozzáadása mellett, vagy pedig apoláros oldószerben magasabb hőmérsékletre való melegítéssel. Az izomerizálás közbenső fokozatai az X szubsztituens tetszőleges jelentése mellett Vila általános képletű monociklusos tautomerek és ha X hidroxilcsoportot jelent, akkor Vllb és VIIc általános képletű aciklusos, illetve monociklusos tautomerek. Ezekben a képletekben az Rj, R2, R3, R4 és - ha ilyen van — az X szubsztituens az I általános képletnél megadott jelentésű. Az I általános képletű új azinok és tautomer vegyületeik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen daganatok növekedését gátolják, mint ez állatkísérletekben orális, szubkután és intramuszkuláris alkalmazás esetében például patkány Walker-karcinománál és dimetil-benzantracénnel indukált emlőráknál megállapítható. Ugyanakkor az I általános képletű vegyületek mérgező hatása — összehasonlítva daganatgátló hatásukkal — kicsi, úgyhogy az I általános képletű vegyületek melegvérűek daganatos betegségeinek kezelésére használhatók. A találmány különösen olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, melyekben X hidroxilcsoportot vagy előnyösen hidrogénatomot, R! és R2 közül az egyik szubsztituens allil- vagy 2-metil-allil-csoportot és a másik ugyancsak e két csoport valamelyikét, vagy előnyösen metilcsoportot jelent, míg R3 és R4 az I általános képlet szubsztituenseivel azonos jelentésű. A különböző, I általános képlettel leírható tautomer vegyületcsoportok között a szőkébb körű, la és Ib, illetve Id általános képletű vegyületek könnyű izolálhatóságuk miatt különösen jelentősek. Aron I általános képletű vegyületek, melyekben R3 és R4 egyidőben hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent és X hidrogénatom vagy előnyösen hidroxilcsoport, míg Rí és R2 az I általános képletnél megadott, vagy előnyösen az előbb megadott szőkébb jelentésű, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
