172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
17 172559 18-metilészterből indulunk ki. 100%-os hozammal a 11-es helyzetben acetilezett 15a-metil-8d,110,12a 150-PGE2 -metilésztert (R^O.34, szilikagél-vékonyrétegen 5% acetont tartalmazó metilénkloriddal futtatva), majd 82%-os hozammal 15a-metil-80,12a.- 15/3-PGAj -metilésztert (Rf = 0,42, szilikagél-vékonyrétegen 5% acetont tartalmazó metilénkloriddal futtatva) kapunk. Ezután a 9. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a fenti PGA2-analógból indulunk ki. 15a-Metil-8/3,12a, 15/3-PGA2 - -10,11-epoxid-metilésztert kapunk, hozam: 100%, Rj = 0,6 (szilikagél-vékonyrétegen 5% acetont tartalmazó metilénkloriddal futtatva). Végül a fenti PGA2-analógot a 10. példában leírt módon a cím szerinti termékek elegyévé alakítjuk. A 23%-os hozammal előállított 1 la-izomer fizikai állandói a következők: Rf = 0,5 (szilikagél-vékonyrétegen 30% acetont tartalmazó dildórmetánnal futtatva), tömegspektrum csúcsértékei (trimetilszilil-származékból kiindulva): 537, 535, 493, 453, 434, 419, 363, 344 és 309, NMR-spektrum sávjai: 6 = 5,84-6,50, 5,48-5,24, 4,50-4,24, 4,50—4,25, 3,68 (szingulett) és 3,20-0,67. 12. példa 16,16-Dimetil-80,12a-PGE2 -metilészter A) 20,50 g, az 1. példa A) lépésében leírt módon előállított 30,5/J-dihidroxi-4-jód-2a-metoximetil- ld-ciklopentán-ecetsav-7-lakton 125 ml benzollal készített oldatához 25 C°-on 250 ml 0,3 mólos, éteres tributil-ónhidrid oldatot adunk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Amikor a reakció végetér (körülbelül 1 óra elteltével), az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A folyékony maradékhoz 300 ml Skellysolve B-t és 300 ml vizet adunk, és az elegyet körülbelül 16 órán át keveijük. A szerves fázist vízzel mossuk. A vizes fázist egyesítjük a mosófolyadékokkal, majd nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 7,5 g 3/3,5/3-dihidroxi-2or-metoximetil-l/3-ciklopentán-ecetsav-y-laktont kapunk olajos termék alakjában, amelynek infravörös abszorpciós spektrumában 3300, 1755, 1170, 1037, 959 és 890cm_1-nél jelenik meg jellemző sáv. B) 1,0 g, az A) lépés szerint előállított termék 20 ml piridinnel készített oldatához 1,9 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, és az elegyet 2 napon át 25 C°-on keverjük. Az elegyhez jeget adunk, 10%-os kénsavoldattal enyhén megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. 1 »8 g 30-(p-toluolszulfoniloxi)-5/?-hidroxi-2a-metoximetil- ld-cüdopentán-ecetsav-y-laktont kapunk, op.: 85-90 C°. A tennék analitikai tisztaságú mintája 97—98 C°-on olvad. NMR-spektrum sávjai: 6 = 7,80, 7,34, 5,1-4,7, 3,31, 3,23 és 2,98-2,12. C) 1,8 g, a C) lépés szerint előállított termék, 5,0 g nátriumbenzoát és 100 ml dimetilszulfoxid elegyét 3,5 órán át 80-85 C°-on keveijük, majd az elegyet 500 ml jeges vízzel hígítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 1,5 g 3a-benzoiloxi-50-hidroxi- 2 a- metoximetil- 1 jj-ciklopentán-ecetsav-y-laktont kapunk olaj formájában. NMR-spektrum sávjai: 6 =8,30-7,91, 7,73-7,31, 5,80-5,55, 5,34-4,98, 3,74-3,43, 3,28 és 3,11-2,0. D) 0,5 g, a C) lépés szerint előállított termék 20 ml etilacetáttal készített oldatához 0 C°-on, keverés közben 0,7 ml bórtribromidot adunk. Az elegyet 0,5 órán át 0 C°-on, majd 2 órán át körülbelül 25 C°-on keveijük. Ezután az elegyhez 75 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A 0,47 g olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet, 3 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet, majd etilacetátot használunk. A megfelelő frakciók bepárlásával olajos maradékként 0,33 g 3a-benzoiloxi-50-hidroxi-2a-hidroximetil-l/3- c iklopentán-ecetsav-7-laktont különítünk el. Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3300, 1590, 1570, 1530, 1250, 1150, 1095, 1055, 1030, 1010, 900, 804 és 710 cm'1. NMR-- spektrum sávjai: 6 = 8,17-7,83, 7,67-7,29, 5,76-5,57, 5,35-4,93, 3,27 és 3,13-1,95. E) 1,2 g piridinből, 1,0 g vízmentes krómtrioxidból és 25 ml diklórmetánból előállított Collins-reagenshez 0,33 g, a D) lépés szerint előállított vegyület 2 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk 0 C°-on, keverés közben. Az elegyet 5 percig 0 C°-on és 5 percig 25 C°-on tartjuk, majd az oldatot dekantálással elválasztjuk. Az így kapott oldatot 0,12 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzió és 0,70 g, a B) példa szerint előállított dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil-foszfonát 22 ml tetrahidrofuránnal készített, 0C°-os oldatához adjuk, és az elegyet 4 órán át 25 C°-on keveijük. A reakcióelegyet 150 ml 2 mólos nátriumhidrogénszulfát-oldat és 100 ml dietiléter elegyébe töltjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10%, illetve 50% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk. 51%-os hozammal 3a-benzoiloxi-2a-(3-oxo-4,4-dimetil-1 - transz-oktenil)- 10-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk. A termék hexán és etilacetát elegyéből végzett átkristályosítás után 78,3-79,3 C-on olvad. F) 90 mg nátriumbórhidrid 40 ml metanollal készített oldatához keverés közben, —15 C°-on, nitrogénatmoszférában 0,65 g, az E) lépés szerint kapott termék 40 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 1,5 óra elteltével 5 ml ecetsavat adunk, az elegyet 25 C°-ra hagyjuk melegedni, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
