172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
19 172559 20 majd 5 nú vizet adunk hozzá. Az elegyet csökken tett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát ban oldjuk, és az oldatot 0,2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 18%-os hozammal 3a-benzoiloxi-50-hidroxí-2a- (3a-hidroxi-4,4-dimetil-1 -transz-oktenil>í/3-ciklopentán-ecetsav-7-laktont [Rf = 0,24 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva)] és 42%-os hozammal 3 a - b e n z o iloxi-5/3-hidroxi-2a-(3/3-hidroxi-4,4--dimetil-1 -transz-oktenil)- 1/3-ciklopentán- ecetsav-7--laktont [Rf = 0,35 (szilikagél-vékonyrétegen 1 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva)] állítunk elő. G) 3,1 g, az F) lépés szerint előállított 3a-hidroxi-vegyület, 1,4 g káliumkarbonát és 250 ml metanol elegyét 24 órán át 25 C°-on keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetát és telített, vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Maradékként 3a,5(3- -dihidroxi-2a-(3a-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-l/3-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. H) 1,8 g, a G) lépés szerint előállított 3a-hidroxi-oktenil-vegyület, 6,2 g dihidropirán, 0,16 g piridin-hidroklorid és 37 ml diklórmetán elegyét 4 órán át 25 C°-on keverjük. Az oldatot szilikagélen szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Termékként 3a,5|3-dihidroxi-2a-(3a-hidroxi-4,4-dimetil-1 --transz-oktenil)- 1/3-ciklopentán-ecetsav- 7-lakton-bisz-tetrahidropiranilétert kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. I) 1,9 g, a H) lépés szerint előállított termék 18 ml toluollal készített oldatához -78 C°-on, keverés közben, nitrogénatmoszférában 12,4 ml 10%-os, toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. 1 óra elteltével a hideg elegybe 24 ml 2:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet csepegtetünk. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 3a,5j3-dihidroxi-2a-(3a-hidroxi-4,4-dimetil-l-transzoktenil)-l/3-ciklopentán-acetaldehid-7-laktol-bisz-tetrahidropiranilétert közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. J) 1,1 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzióból és 125 ml dimetilszulfoxidból előállított nátrium-dimetilszulflnilkarbanid oldathoz 5,0 g (4-karboxi-butil)-trifenü-foszfóniumbromidot [E.J. Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 91, 5677 (1969)] adunk, és a kapott oldatot 1,5 órán át 25C°-on keverjük. Ezután az oldathoz 1,9 g, az I) lépés szerint előállított termék 50 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 16 órán át 25 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután 0,2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldatot (körülbelül pH = 3) és dietilétert adunk, az elegyet keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 1 n, vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel extraháljuk, és a vizes extraktumot 2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk. A savas oldatot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékként 63%-os hozammal 16,16-dimetil-80,9/3,12a-PGF 2 -metilészterbisz-tetrahidropiranilétert kapunk, Rf = 0,4 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). K) 2,6 g piridinből, 1,7 g krómtrioxidból és 80 ml diklórmetánból készített, 0 C°-ra hűtött Collins-reagenshez 1,1 g, a J) lépés szerint előállított termék 30 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig 25 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléterben oldjuk, az oldatot 0,2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos maradékként 16,16-dimetil-8/3,12a-PGE2 -metilészter-bisz-tetrahidropiranilétert kapunk. A kapott terméket 50 ml 20 :10 :3 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegyben oldjuk, az oldatot 3 órán át 40 C°-on tartjuk, majd 25 C°-ra hűtjük, 70 ml vízzel hígítjuk, és fagyasztva szárítjuk. A kapott 16,16-dimetil-80,12a-PGE2 -metilésztert tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 500 ml 20 : 80 arányú aceton-diklórmetán elegyet és 1000 ml 30:70 arányú aceton-diklórmetán elegyet használunk. Az eluátumból 42%-os hozammal 16,16-dimetil-8/3,12a-PGE2 -metilésztert különítünk el, Rf = 0,5 (etilacetáttal futtatva). A trimetilszilil-származék tömegspektrumának csúcsértékei: 583, 523, 507, 439, 349 és 295. NMR-spektrum sávjai: 6 =5,88-5,19, 4,50-4,29, 3,98-3,85, 3,67 (szingulett), 3,10-2,85, 2,70-0,70, 1,25 (szingulett) és 0,88 (szingulett). A 12. példa F) lépése szerint előállított 3a-benzoiloxi-50-hidr oxi-2a-(30- hidroxi-4,4-dimetil-1 --transz-oktenil)-l/3-ciklopentán-ecetsav-7-laktont a 12. példa G)-J) lépéseiben leírt eljárással 16,16-dimetil-80,9(3,12a, 15/3-PGF2 -metilészter-bisz- tetrahidropiraniléterré alakítjuk. Hozam: 78%, Rf = 0,3 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B eleggyel futtatva). Ezt a vegyületet a 12. példa K) lépésében leírt eljárással alakítjuk át 16,16-dimetil-8/3,-12a, 15/3-PGE2 -metilészterré. Az utóbbi vegyületet 56%-os hozammal kapjuk. Rf = 0,4 (etilacetátban futtatva), a trimetilszilil-származék tömegspektrumának csúcsértékei: 537, 523, 507, 439, 349 és 295, NMR-spektrum sávjai: 6 = 5,87-5,70, 5,53-5,24, 4,48-4,28, 3,98-3,77, 3,67 (szingulett), 3,30-0,71, 1,25 (szingulett) és 0,90 (szingulett). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
