172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
15 172559 16 indulunk ki. Az egyes lépésekben a következő termékeket kapjuk: 15a-metil-80,90,l 10,12a,150-PGFj-metilészter-1 1- -trimetüszililéter, op.: 32-34 C°, Rf = 0,61 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát — Skellysolve B eleggyel futtatva), hozam: 81%, 15a-metil-80,l 10,12a,150-PGEj-metil6szter-ll-trimetilszililéter, hozam: 95%, Rf = 0,66 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát - Skelly solve B eleggyel futtatva), 15a-metü-80,l 10,12a, 1 50-PGEí -metilészter, hozam: 67%, Rf = 0,5 (szilikagél-vékonyrétegen 3 :7 arányú aceton-metilénklorid eleggyel futtatva), NMR-spektrum sávjai: 5 = 5,7—5,2, 4,4—3,8, 3,67 (szingulett), 1,29 (szingulett) és 3,0-0,7, [a]D = +77° (kloroformban). 7. példa 150-Metil-80,9a,l 10,12a-PGFj-metilészter 0,018 g nátriumbórhidrid 6 ml metanollal készített, -20 C°-os elegy éhez keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,12 g a 6. példa szerint előállított 150-metü-80,l 10,12a-PGEí -metilésztert adunk. Az elegy he z 30 perc múlva 6 ml ecetsavat adunk, az elegyet 25 C-ra melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és 0,2 mólos kénsavoldattal mossuk. A vizes fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A C-9 epimereket szilikagélen végzett kromatografálással különítjük el. A kevésbé poláros termék a 150-metil-80,90,l 10,- 12a-PGF j -metilészter. amelyet 43%-os hozammal kapunk, a 150-metil-80,9a,110,12o-PGFa-metilészter, Rf = 0,13 (szüikagél-vékonyrétegen, 30% acetont tartalmazó diklórmetánnal futtatva). A trimetilszüil-származék tömegspektrumának csúcsértékei: 583, 567, 527, 508, 493, 486 és 217. 8. példa 150-Metü-80,12a-PGA2 -metilészter A) Először a 150-metil-80,110,12a-PGEj metilészter 1 l es helyzetben acetilezett származékát állítjuk elő. 0,52 g, a 6. példa szerint előállított 150-metil-80,l 10,1 2a-PGEj -metilészter 52 ml pitidinnel készített oldatához 25 C° -on, keverés közben, nitrogénatmoszférában 5,4 ml ecetsavanhidridet adunk. 5 órás keverés után a reakcióelegyet 500 ml 2 mólos nátriumhidrogénszulfát, jég és etilacetát elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,68 g olajos terméket kapunk, Rf = 0,34 (szüikagél-vékotiyrétegen, 5% acetont tartalmazó diklórmetánnal futtatva). B) 0,68 g, az A) lépésben kapott 11-acetát-vegyület, 1,2 g káliumacetát és 45 ml metanol elegyét 25C°-on keverjük. 18 óra elteltével az elegyet telített, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldat és etilacetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,51 g dm szerinti olajos terméket kapunk, Rf » 0,41 (szilikagél-vékonyrétegen, 5% acetont tartalmazó diklórmetánnal futtatva), NMR-spektrum sávjai: 6 = 7,6-7,4, 6,25-6,05, 5,6-5,3, 3,67 (szingulett), 3,4—3,1, 1,27 (szingulett) és 2,7-0,7. 9. példa 150-Metfl-80,12a,-PGAi -10,11-epoxid-metilészter 0,18 g, a 8. példa szerint előállított tennék 5 ml metanollal készített oldatához -25 C°-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,7 ml 30%-os, vizes hidrogénperoxid-ddat és 0,35 ml 1 n nátriumhidroxidoldat elegyét adjuk. 1 óra elteltével az elegyet cseppenként adagolt 2 n sósavoldattal pH * 5-6 értékre savanyítjuk. Az elegyet telített, vizes nátriumkk>ridoldattal hígítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Olajos cím szerinti terméket kapunk. 10. példa 150-Metil-80,12a-PGEj -metilészter és 150-metil-80,l 10,12o-PGE2 -metilészter 0,20 g a 9. példa szerint előállított 150-metil-80,- 12a-PGA]-10,l 1-epoxid-metilészter, 0,16 g, a D) példa szerint előállított aluminium-amalgám, 8 ml dietiléter, 1,6 ml metanol és 4 csepp víz elegyét 48 órán át 25 C°-on keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet be pároljuk. A kapott 0,17 g olajos termék-elegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát-SkeŰysolve B elegyet használunk. Először a kevésbé poláros lla-izomert, majd a polárosabb 110-izomert különítjük el. A 1 la-izomer NMR-spektrumának sávjai: 5 = 5,8-5,6, 5,5-5,2, 4,5-4,2, 3,67 (szingulett), 1,30 (szingulett) és 3,0-0,7. Hozam: 15%. A 9. és 10. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 150-metil-80,12a-PGA]-metilészter helyett 80,12a-PGA2-metilésztert használunk fel. Termékként 80,12a-PGEj -metilésztert kapunk. E vegyület NMR- spektrumának sávjai: 6 = 5,83-5,60, 540—5,20, 4,49-3^5, 3,67 és 2,98-0,67. Tömegspektrum csúcsértékei (trimetilszilil-származékkal felvéve): 495, 492, 479, 420 és 349. 11. példa 15cr-Metil-80,l 2a,150-PGEj-metilészter és 15a-metil-80,l 10,12a,1504>GE2 -metilészter A 8. pádéban leírt eljárást követjük, de 150-metil-80,110,12a-FGE] -metilészter helyett a 6. példa szerint előállított 15a-metil-80,l 10,12a, 150TGEj -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
