172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
13 172559 14 jük, és 11,4 g (40,6 mmól), a 3. példa szerint előállított termékelegy 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott sötét színű elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 18 órás keverés után a reakcióelegy éter-nátriumhidrogénszulfát-oldat elegy ével kezelt mintájának vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: A-IX oldószer) kiindulási anyag nem mutatható ki. A reakcióelegyet 470 ml 2 mólos nátrium-hidrogénszulfát-oldat, 500 ml éter és 1000 ml jeges víz elegyébe öntjük, majd az egyensúly beállta után a vizes fázist (pH ~ 3) éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 200 ml In, vizes nátriumhidroxid-oldattal és 3 x200 ml vízzel extraháljuk. A vizes lúgos oldatot (pH ~ 11) jég beadagolásával 0 C°-ra hűtjük, majd 500 ml éterrel összerázzuk. A kapott keverékhez óvatosan, részletekben 125 ml 2 mólos nátrium-hidrogénszulfát-oldatot adunk, eközben az elegyet gyakran összerázzuk. Végül a vizes fázist (pH ~ 3) elkülönítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 11,4 g 15-metil-8/3,9/3,12a-PGF2-t kapunk 15-epimer-elegy formájában. Rf = 0,4 (szilikagél-vékonyrétegen A—IX oldószer-rendszerrel futtatva). A kapott 11,4 g szabad savat 100 ml 1:1 arányú éter-metanol elegyben oldjuk, és az oldathoz fölöslegben vett diazometán éteres oldatát adjuk. A kapott oldatot gőzfürdőn térfogatának körülbelül felére bepároljuk, majd a bepárlást forgó bepárlón, vákuumban, 40C°-on folytatjuk. 10,4 g olajos termék-elegyet kapunk, Rf = 0,1 (szilikagél-vékonyrétegen 3 : 7 arányú aceton-metilénklorid eleggyel futtatva). 5. példa 15-Metil-8/3,90,l l/3,12a-PGF2 -metüészter epimeijeinek elkülönítése A 4. példában leírt módon előállított 15-epimer-elegyet 5% acetont tartalmazó metilénkloridban 1500 g szilikagélre visszük fel, majd az oszlopot 1 liter 3:7 arányú, 10liter 4:6 arányú, végül 10 liter 1 : 1 arányú aceton-metilénklorid eleggyel eluáljuk. Az eluátumot 200 ml-es frakciókban fogjuk fel. A 34—38. frakcióból 0,84 g 15a-izomert, míg a 72—83. frakciókból 0,84 g 15/3-izomert különítünk el. A 15a-izomer fizikai állandói a következők: tömegspektrum csúcsértékei: 583, 527, 508, 437 és 418, NMR-spektrum sávjai: 5,7-5,2, 4,35-3,80, 3.70 (szingulett), 1,28 (szingulett) és 2,6-0,7, t«]D = -29 (etanolban). A 15/3-izomer fizikai állandói a következők: tömegspektrum csúcsértékei: 583, 528, 508, 437 és 418, NMR-spektrum sávjai: 5,7-5,2, 4,35-3,80, 3.70 (szingulett), 1,28 (szingulett) és 2,6-0,7, Md = -25 (etanolban). 6. példa 15/3-Metil-8/3,l 1/3,12a-PGE2 -metilészter A) Először a 15/3-metil-8/3,l l/3,9/3,12a-PGF2 -metilészter-ll-trimetilszililétert állítjuk elő. 3,68 g az 5. példa szerint elkülönített 15/3-metil-8/3,9/3,110 12a-PGF2-metilészter 120 ml acetonnal készített. -45 C°-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában, 14,6 ml (11,5 g, 79 mmól) trimetilszilil-dietilamint adunk. A reakció az időközben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (eluálószer: 1 :1 arányú etilacetát - Skellysolve B elegy) körülbelül 3 óra alatt zajlik le. Ekkor a -45 C°-os oldathoz 400 ml, előzetesen —78 C°-ra hűtött vízmentes étert adunk. A kapott hideg oldathoz 800 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és jeget adunk. A vizes fázist elválasztjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot benzol jelenlétében azeotrop desztillációnak vetjük alá. 4,3 g olajos terméket kapunk, Rf = 0,61 (szilikagél-vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát - Skellysolve B eleggyel futtatva). B) 10,6 g (134 mmól) vízmentes piridin 300 ml metilénkloriddal készített, 0C°-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 6,7 g (67 mmól) vízmentes krómtrioxidot adunk. A kapott elegyet 60 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd ismét 0 C-ra hűtjük, és az oldathoz 3,04 g, az A) lépés szerint előállított termék 30 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd dekantáljuk, és szilikagélen szüljük. A szűrési segédanyagot etilacetáttal alaposan mossuk, és a szűrletet 40C°-on bepároljuk. 2,74 g 15/3-metil-8(3,l l(3,12a-PGE2 -metilészter-1 1-trimetilszililétert kapunk, Rf = 0,67 (szilikagél vékonyrétegen 1 :1 arányú etilacetát - Skellysolve B eleggyel futtatva). C) 2,74 g, a B) lépésben leírt módon kapott termék 150 ml metanollal készített, 0C°-os oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 7,6 ml ecetsav 76 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott, zavaros elegyet 5 percig 0 C°-on, majd 15 percig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet ezután 600 ml 0,2 mólos, vizes nátriumhidrogénszulfát-oldat, 250 ml éter és jég keverékébe öntjük. Az egyensúlyi állapot beállása után a vizes fázist (pH<2) elválasztjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1,42 g 15/3-metil-8/3,l 1/3,- 12a-PGE2 -metilésztert kapunk, tömegspektrum csúcsértékei: 519, 493, 453, 434, 363 és 344, NMR-spektrum sávjai: 5,7-5,2, 4,4—3,8 3,68 (szingulett), 1,28 (szingulett) és 3,0-0,7, [a]D = +78° (kloroformban). A 6. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 15/3-metil-8/3,9/3,11/3,12a-PGF2- -metilészter helyett az 5. példa szerint elkülönített 15 a- me til- 8/3,9/3,11 ß ,12a,15/3-PGF2 -metilészterből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
