172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
9 172559 10 A „Skellysolve B” megjelölés izomer hexán-elegyre vonatkozik. A szilikagéles kromatografálás során a megfelelő elegyet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot oldószerrel vagy oldószereleggyel eluáljuk, az eluátumot frakciókba gyűjtjük, majd a vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kiindulási anyagot és szennyezőanyagot nem tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a terméket elkülönítjük. A) példa (±) Dimetil-2-oxo-3-metil-heptil-foszfonát 25,6 g dimetil-metilfoszfonát 475 ml tetrahidrofuránnal készített, -65 C°-os oldatához lassú ütemben 150 ml n-butillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyhez 18,4 g racém etil-2-metil-hexanbát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2 órán át -70 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 16 ml ecetsavat adunk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 400 ml diklórmetánt és 50 ml vizet adunk, a kétfázisú elegyet összerázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 16,7 g dimetil-2-oxo-3-metil-heptil-foszfonátot kapunk, fp.: 126-129 C°/l Hgrnrn. B) példa Dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil-foszfonát 73,7 g dimetil-metilfoszfonát 1,3 liter tetrahidrofuránnal készített, -66 C°-os oldatához lassú ütemben 400 ml n-butillítium-oldatot adunk. Az elegyhez 53 g etil-2,2-dimetil-hexanoát 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2 órán át -70C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 46 ml ecetsavat adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz részletekben 1,2 liter diklórmetánt és 150 ml vizet adunk, az elegyet összerázzuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 41,6 g dimetil-2-oxo-3,3-dimetil-heptil-foszfonátot kapunk, fp.: 117—120C°/1 Hgmm. C) példa Dimetil-2-oxo-4-fenil-butil-foszfonát 115,5 g dimetil-metilfoszfonát 2,1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, —65 C°-on 660 ml 1,6 mólos hexános butillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyhez -65 C°-on 93,5 g dihidrofah éj sav-e tüészter 225 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át —65C°-on, majd 16 órán át 25 C°-on keverjük, végül 70 ml ecetsavat adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diklórmetán és víz között megoszlatjuk. A diklórmetános fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. Dimetil-2-oxo-4-fenil-butil-foszfonátot kapunk, amelynek tömegspektrumában 256-nál jelenik meg csúcsérték. Fp.: 188-191 C°/2 Hgmm. D) példa Alumínium-amalgám 50 g higany(II>klorid 2 liter vízzel készített oldatához 50 g granulált fém-alumíniumot adunk, és az elegyet a heves hidrogénfejlődés megindulásáig (körülbelül 30 másodpercig) keverjük. Ezután a vizes oldat legnagyobb részét dekantálással eltávolítjuk, majd a maradékot gyorsan szűrjük. Az alumínium-amalgámot gyorsan egymás után kétszer 200 ml metanollal és kétszer 200 ml vízmentes dietiléterrel mossuk, majd felhasználásig vízmentes dietiléter alatt tároljuk. 1. példa 30-Benzoiloxi-5ß-hidroxi-2a-(3-metil-3- hidroxi-1 -transz-oktenil)-10-ciklopen tán-ecetsav-7-lakton A) Először egy (VI) általános képletű jódlakton-vegyületet állítunk elő. Az (V) általános képlet szerinti racém hidroxi-savat (-)-efedrinnel rezdváljuk [EJ. Corey és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 92, 397. (1970)]. Ezután a jobbraforgató (V) általános képletű hidroxi-sav nátriumsóját vízben, 0-5 C°-on 20 órán át 2,5 mólekvivalens kálium-trijodiddal reagáltatjuk, és így (VI) képletű 30,50- -dihidroxi-4-jód-2a-metoximetil-l/J-ciklopentán-ecetsav-y-laktont kapunk. Hozam: 78%, op.: 102,5-103,5 C°. B) 18 g, az A) lépés szerint előállított jódlakton-vegyület 30 ml piridinnel készített oldatához 25 C°-on, keverés közben 7,5 ml benzoilkloridot csepegtetünk, és az elegyet további 1 órán át keverjük. Az elegyet 60 ml toluollal hígítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát és 10%-os kénsavoldat között megoszlatjuk. A szerves fázist telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 21,8 g 3/3-benzoiloxi-5/3-hidroxi-4-jód-2a-metoximetil-lű-ciklopentán-ecetsav-'y-laktont kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 85—89 C°-on olvad, [a]D = —5° (kloroformban). Tömegspektrum csúcsértékei: 416, 294, 289, 262, 167 és 105. C) 16,8 g, a B) lépésben kapott termék 100 ml benzollal készített, 25 C°-os oldatához keverés közben 2,5 ml 0,3 mólos dietiléteres tributil-ónhidrid oldatot adunk, és az elegyet további 0,5 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, és az olajos maradékot 200 ml víz és 200 ml Skellysolve B között megoszlatjuk. A vizes fázist Skellysolve B-vel, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
