172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
19 172553 20 40 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 5,2 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido]-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót, és jéggel végzett hűtés mellett 3,2 g N-karboetoxiszacharint és 1,6 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etilacetáttal kétszer átöblítjük. A vizes réteg pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel kétszer átöblítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Éter hozzáadását követően az oldatot jéggel hűtjük és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A fenti eljárással 5,3 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR spektrum (d6-DMSO): 6 1,09 (3H, t, -CH2CH3), 1,5-2,5 (6H, m), 3,61 (2H, széles, -CH2), 3,99 (2H, q, -CH2CH3), 4,35 (1H, széles —CH-), 4,99 és 5,32 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8,7-H), 7,3-8,1 (8H, m), 8,42 (1H, d, -CONH-), 8,78 (1H, d, -CONH-). 19. példa 20. példa 120 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 14,5 g 7 ß - ( D - 5 - f t álimido-5-karboxivaleramido)-3-[ 2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat és 10C°-t meg nem haladó hőmérsékleten a szuszpenziót 12 ml trietilamin hozzáadásával feloldjuk. 20 ml N,N-dimetilanilint és 8,9 ml diniét ildiklórszilánt adunk az oldathoz és az elegyet 20—25 C°-on 30 percen át keverjük. —30 C°-ra való lehűtés után 9,89 g foszforpentakloridot adunk hozzá, a reakciót -25 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 30 percen át vezetjük, majd —20 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 50 ml metanolt csepegtetünk az elegyhez. Ezt követően-15----10 (Ton a reakciót további 20 percen át hagyjuk végbemenni. 100 ml jeges víz hozzáadását követően az elegyet 5 percen át keverjük. A reakcióelegyet elkülönítjük és a vizes réteget diklórmetánnal átöblítve, pH-értékét 3,5-re állítjuk be 40%-os vizes káliumkarbonát-oldattal. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel átöblítjük, majd az öblítést 50%-os víz-etanol eleggyel és acetonnal is megismételjük. A fenti eljárással 7/3-amino-3-[2-(N-karboeto xikarbamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4- -karbonsavat állítunk elő. IB spektrum (KBr). 1780, 1723 cm'1 NMR spektrum (D20 + NaOD):ő 1,30 (3H, t, CH2CH3), 3,54 (2H, ABq, J=l8Hz, 2-CH2), 4,25 (2H, q, -CH2CH3), 7,4-8,2 (4H, m, aromás-H). 21. példa 1. 20 ml dimetilformamidban feloldunk 3,20 g 7/3-(t-butoxikarbonil)-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 3,20 g N-karboetoxi-szacharint és 2,0 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,0 ml trietilamin hozzáadása után a keverést további egy órán át folytatjuk. Az oldatot 1 liter toluolba öntjük és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtve toluollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott por alakú anyagot feloldjuk 30 ml vízben. 200 ml etilacetát hozzáadását követően az oldat pH-értékét híg foszforsawal 4,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, víz mentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A 30 ml térfogatú koncentrátumhoz keverés mellett hozzáadunk 200 ml étert és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a 30 ml térfogatú koncentrátumhoz hozzáadunk 100 ml széntetrakloridot. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, széntetrakloriddal mossuk és foszforpentaklorid felett szárítjuk. Az eljárással 2,50 g 70-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2,-(N-karboetoxiszulfamoil)b e nzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állít unk elő. 2. 2,2 g 70-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2-(N-karb o e t o x i szulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 20 ml trifluorecetsav jéggel hűtött oldatában, és az elegyet 20 percen át keverjük. Ezután a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson felvesszük és viszkózus maradékot kapunk. A maradék 50 ml éter hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 1,55 g 7/3-amino-3-[2- -(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr). 3230, 1771, 1730 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,66 (2H, széles, -CH2), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,94 (2H, ABq, J = 14Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,55-8,13 (4H, m, aromás—H). 22. példa 2 ml vízben, amely 120 mg 5-merkapto-lH-1,2,3-triazol nátriumsót és 40 mg nátriumhidroxidot tartalmaz, jéghűtés mellett feloldunk 450 mg 7(3-a minő-3-[ 2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat, és az elegyhez keverés közben híg sósavat adunk mindaddig, míg pH-értéke 5,5 lesz, majd a keverést további egy órán át 60 C°-on folytatjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5 ml metanolt és hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A lehűtött elegy pH-értékét híg sósav-oldattal, keverés mellett 3,9-re állítjuk be, és a kapott elegyet jéghűtés mellett további egy órán át keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel és metanollal mossuk ebben a sorrendben, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 193 mg 7/3-amino - 3-( 1H -1,2,3-tr iazo 1-5-il)-t io met il-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1800, 1525 cm"1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
