172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
21 172553 22 Mialatt 0,10 ml diketén 1 ml diklórmetánnal készült oldatát -50----40C°-on keverjük, 1,0 mól bróm 1,40 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc a' itt, és az elegy et 20 percen át keverjük. Ezzel egyidejűleg 475 mg 7/3-amino-3-j2- -(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat elszuszpendálunk 3 ml diklórmetánban, és a szuszpenziót -40 C°-ra hűtve 0,42 ml trietilamin 3 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a diklórmetánt eldesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz hozzáadunk 5 ml 10%-os fosábrsavat, 10 ml vizet, 2 ml tetrahidrofuránt és 10 ml etilacetátot, majd az elegyet óvatosan keverjük. A szerves réteget átmossuk nátriurnklorid telített vizes oldatával és meg szárítjuk. Az oldószert eldesztilláljuk és 20 ml étert adunk a maradékhoz. Az eljárással 0,5 g 7ß{4- -bróm-3-oxobutilamino)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. NMR spektrum (dé-DMSO): ő 1,1 (3H, t, -CH2CH3), 3,63 (4H, széles, -CH2CQ, 2-CH2), 4,02 (2H, q, -CH2CH3), 4,39 (2H, s, BrCH2 -), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,17 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7—H), 7,6—8,1 (4H, m, VI. képletű csoport), 9,06 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 23. példa 24. példa 619 mg 70-(tienilacetamido)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-eterátot, 100 mg nátriumazidot és 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot feloldunk 10 ml, 6,4-es pH-értékű foszfát-puffer oldatban, és az elegyet 60C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Az eljárással 7/3- -(tienilacetamido)-3-azidometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 2110 cm'1. 25. példa 450 ml 7/3-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3- -em-4-karbonsav trietilaminsót feloldunk 5 ml diklórmetánban, majd 330 mg N-karboetoxi-4-nitroftáhmidet és 0,14 mg trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml etilacetátot és 20 ml vizet adunk. Elkülönítés után a vizes réteget etilacetáttal mossuk és pH-értékét 2,0-ra beállítva etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Az eljárással 420 mg 7/?-fenilacetamido-3-[2-(N-etoxikarba moil)-4 ( vág y 5 ) -nitrobenzoik)xi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1776, 1735 cm'1. NMR spektrum (d6— DMSO): Ô 1,17 (2H, t, CH2CH3), 3,57 (2H, s, -CH2CO-), 3,65 (2H, széles, 2—CH2), 4,06 (2H, q, -CH2CH3), 5,01 és 5,35 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,73 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,30 (5H, s, fenilcsoport), 8,1—8,7 (3H, m, VII. képletű csoport), 9,09 (1H, d, —CONH—). 26. példa 10 ml acetonitrilben feloldunk 729 mg 7/3-[D-5- -(p-toluolszulfonamido)-5-karboxivaleramido]- 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 202 mg trietilamint, 232 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 438 mg N-karboetoxi-izatint adunk az oldathoz a megadott sorrendben. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, és azután az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk víz-etilacetát elegyben, pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és éter hozzáadását követően pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 5,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot koncentráljuk és a maradékot felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz-etanol eleggyel végezzük és az eluátumokat összegyűjtjük és koncentráljuk. A koncentrátumot megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk. Az eljárással 70-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5- -karboxivaleramido]-3-(l -metil- 1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535 cm"1. NMR spektrum (d6-DMSO): 5 1,45-1,78 (4H, m), 2,0-2,3 (2H, m) 2,41 (3H, s, -CH3), 3,71 (2H, széles, 2-CH2), 3,95 (3H, s, -NCH3), 4,28 (2H, széles), 5,06 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5,0 és 9,0, 7-H), 7,47 (4H, m, p-fenilén-cső port), 7,91 (1H, d, J=9,0Hz), 8,68 (1H, d, J = 9,0 Hz). 27. példa 50 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 7,23 g 7|3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamint 2,28 g 2-karbamoilmetiltio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 2,20g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH-értékét 5,8-ra állítjuk be és 60 C°-on 1 órán át állni hagyjuk. Lehűtés után a pH-t 5,0-ra beállítva, az oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal és pH-értékét híg sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be. Ezután háromszor extraháljuk etilacetát—tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegyével és a szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A kapott port szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Az eljárással 5,70 g 70-(D-5-ftálimido-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
