172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
17 18 végezzük, és az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárással 1,051 g 70-[D-5-(2-etoxikarbonilamino)-fenilglikoxamido-5-karboxivaleramido]- 3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr). 1765, 1745, 1665, 1645, 1607, 1590, 1530 cm-1 NMR spektrum (D20): ő 1,20 (3H, t, J = 8Hz), 1,40-2,15 (4H, m), 2,20-2,60 (2H, m), 3,43 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,88 (3H, s, N-CH3), 3,75-4,50 (5H, m), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,05-8,05 (4H, m, aromás—H). 16. példa 1. 300 ml diklórmetánt, 27 ml trietilamin és 100 ml dimetilanilin elegyét lehűtjük 10 C°-ra, majd hozzáadunk 50 g 7-[D-5-(ftálimido)-5-karboxivaleramido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat. Feloldás után hozzáadunk az oldathoz 36 ml diklórdimetilszilánt, miközben a belső hőmérséklet 27 C°-ra emelkedik. Az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keveijük, majd a belső hőmérsékletet -35 C°-ra csökkentjük, és 20 g tioacetamidot adunk az elegyhez.-20----25 C°-on 40 percen át végzett keverés után, -30 C°-on 200 ml metanolt csepegtetünk óvatosan az elegyhez, majd pH-értékét 40%-os vizes káliumkarbonát-oldattal 3,2-re állítjuk be és 60 percen át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel kinyerjük és vízzel és acetonnal öblítjük. Az így kapott nyers kristályokat elszuszpendáljuk 230 ml 10%-os sósav-oldatban és 30 C°-on 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és 5—10C°-ra való hűtés után a szűrletet, pH-értékét káliumkarbonáttal 3,3-ra beállítva, 1 órán át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel kinyerjük, vízzel és acetonnal átöblítjük, és foszforpentoxid felett szárítjuk. A fenti eljárással 17,0 g 7-amino-3- -( 1 -metütetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1795 cm-1 NMR spektrum (D20 + NaHC03): ő 3,61 és 3,98 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,21 (s, tetrazol-CH3), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,60 (d, J = 4,5Hz, 7-H). 2. 3,3 g diketén 160 ml metilénkloriddal készült oldatán hűtés és keverés mellett átbuborékoltatunk 2,8 g klórgázt, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet -25----35 C° között legyen. A buborékoltatást 100 percen keresztül folytatjuk, majd ugyanfezen a hőmérsékleten további 30 percig keverést végzünk. Ezzel párhuzamosan 10,0 g 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 7,9 g dibutilamint feloldunk 60 ml metilénkloridban, és az oldatot lehűtjük —10C°-ra. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt, hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyet ügyelve, hogy az oldat hőmérséklete-10----20 C° között maradjon. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 40 percen át keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy 70-(4-klór-3-oxobutirilamino)-3-( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav van jelen. Ebben a reakcióelegyben feloldunk 4,64 g tiokarbamidot, és a belső hőmérsékletet fokozatosan 17-19 C°-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, míg kristály-kiválást nem észlelünk. A kristályokat szívatással kiszűrjük, 30 ml metilénkloriddal öblítjük és szárítjuk. A fenti eljárással 2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat állítunk elő, mely bomlás közben 176—180C°-on olvad. IR spektrum (KBr): 1762, 1662 cm-1 NMR spektrum (dé-DMSO): 6 3,39 (s, CH2CO), 3,55 és 3,77 (ABq, J=18Hz, 2-CH2), 3,90 (s, tetrazol 1-CH3), 4,21 és 4,36 (ABq, J=14Hz, 3-CH2), 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J = 9 és 5 Hz, 7-H), 6,23 (s, tiazolin 5-H), 6,2-7,1 (m, NHX2), 8,85 (d, J = 9 Hz, CONH). 17. példa 14 ml acetonitrilben feloldunk 900 mg 7/3-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav trietilamin-sót, majd 200 mg trietilamint, 464 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 916 mg N-(metilkarbamoil)-izatint adunk az oldathoz. Az elegyet 30C°-on egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot víz és etilacetát hozzáadásával feloldjuk. Elkülönítés után a vizes réteget egyszer átöblítjük etilacetáttal, és sósavval megsavanyítjuk. Etilacetát hozzáadását követően az elegyet 30 percen át keverjük. Elkülönítés után a szerves réteget nátriumklorid vizes oldatával átöblítjük, majd nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával extraháljuk. A vizes réteget SephadexLH-20 oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. Az előállítandó vegyületben gazdag frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az extraktumot koncentráljuk, majd étert adunk a maradékhoz. Az eljárással 70-fenilacetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4- -karbonsavat állítunk elő. A kapott termék NMR spektruma jó egyezést mutat a 6. példában kapott termék NMR spektrumával. 18. példa 100 ml diklórmetánban feloldunk 4,5 g trietilamin 70-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4- -karboxilátot, majd 1,4 ml trietilamint és 3,0 g N-karboetoxiszacharint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk csökkentett nyomáson, és a maradékot összekeverjük vízzel és etilacetáttal. Elkülönítés után a vizes réteget foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, majd étert adunk a maradékhoz. A kapott termék az infravörös spektrum alapján jó egyezést mutat az 5. példa szerinti eljárással előállított termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
