172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
9 172553 10 a cefalosporin vegyület 3-metilcsoportjához kapcsolódik és a III általános képletű vegyületek keletkezéséhez vezet. Azokat az I általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben R1 valamely acilcsoportot jelent, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben R1 jelentése hidrogénatom úgy, hogy a 7-helyzetű acilcsoportot egy önmagában ismert módszerrel lehasítjuk. Ilyen módszerek például a következő irodalmi helyeken kerülnek ismertetésre: 13 862/1966 számú és 40 899/1970 számú japán szabadalmi leírások, 34 387/1972 számú, 95 292/1975 számú és 95 591/1975 számú japán közzétételi iratok, valamint a 35 079/1975 számú japán és a 3 632 578 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése ettől eltérő, például azok, amelyeket leírásunk korábbi részeiben már említettünk, átalakíthatok ilyen vegyületekké, miután előzőleg már megfelelően aktiváltuk őket. Például azt a vegyületet, melyben R1 jelentése egy 4-halogén-3-oxobutiril-csoport, úgy lehet előállítani, hogy az adott vegyületet, amelyben R1 jelentése a penicillin- vagy cefalosporin vegyületek valamelyik szubsztituense, egy 4-halogén-3-oxobutiril-haliddal reagáltatjuk, amely viszont tiokarbamiddal reagáltatva a 6-[2-(2- - i min o - 4-tiazolin-4-il)-acetamido ]-vegyületet adja. Ezek a vegyületek kivétel nélkül kiváló antibiotikus tulajdonságokat mutatnak, mivel e tulajdonság bizonyos mértékig a 3-helyzetű szubsztituens helyzetétől is függ. Például az a vegyület, amely a 3-helyzetben egy metiltetrazol-5-il-tiometil-csoportot tartalmaz, különösen hatásos, ami abban jut kifejezésre, hogy a vegyület 1/5-nyi mennyisége fejt ki annyi hatást, mint a cefazolin egységnyi mennyisége. A találmány szerinti eljárással előállított III általános képletű vegyületek erőteljes antibiotikus hatást mutatnak, így az I általános képletű kiindulási vegyületekkel ellentétben közvetlenül felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Legtöbbjük ismert vegyület, melyek gyógyászati hatékonyságát igazoló farmakológiái adatok ismertetésre kerültek például a következő irodalmi helyeken: 823 861 számú belga szabadalmi bejelentés, 2 461 478 számon nyilvánosságra hozott német szövetségi köztársaságbeli és 7 416 609 számon nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés, 166 318 számú magyar szabadalmi leírás, Edwin H.: Chemistry and Biology: Flynnacademic Press, elsősorban a 11. és 12. fejezetek, 497 és 582 oldal, 35 751/1971 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, 94 696 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, 3 516 997 és 3 449 338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány lényegét a továbbiakban a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Sok variáció lehetséges anélkül, hogy a találmány szellemétől eltávolodnánk. Meg kívánjuk még jegyezni, hogy a példákban előforduló „Amberlite” gyanta a Rohm et Haas Co. Amerikai Egyesült AŰamok-beli cég terméke, míg a „Gelite” és a „Sephadex” gyantákat a Johns-Man ville Sales Corp., illetve a Pharmacia A.B. cégek forgalmazzák. Minden hőmérséklet korrekció nélküli, a százalék-értékek pedig mindenütt súly%-okat jelentenek, hacsak nem állítjuk kifejezetten az ellenkezőjét. Az NMR spektrumokat egy Varian Ha 100 (100 MHz) típusú vagy 760 típusú (60 MHz) spektrométeren vettük fel, tetrametilszilán belső összehasonlítót használva. Minden 5 érték ppm-ben értendő. Az egyes szimbólumok jelentése a következő: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, míg J a csatolási állandót jelenti. 1. példa 80 ml N,N-dimetilformamidban elszuszpendálunk 20 g 90%-os tisztaságú deacetilcefalosporin C nátriumsó monohidrátot és 8 ml tömény sósav hozzáadása mellett a szuszpenziót jéghűtés mellett 15 percen át keverjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 80 ml N ,N-dimet ilformamidot, majd 40 g N-karboetoxi-ftálimidet és 40 ml trietilamint a megadott sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Miközben jéghűtés mellett keverjük az elegyet, beleöntjük 2,0 liter 0,42%-os sósav-oldatba, majd 380 g nátriumkloridot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, nátriumklorid telített vizes oldatával átöblítjük és foszforpentoxid felett, csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott terméket elszuszpendáljuk 1,2 liter etilacetátban és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük és keverés mellett, óvatosan 500 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson 500 ml térfogatra koncentráljuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, toluollal átöblítjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az eljárással 31 g 7/HD-5- -ft álimido -5 -karboxivaleramido)-3-[ 2-(N -karbetoxikarb a mo i l)-benzoiloxi- metil]-cef-3-ém-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1771, 1715 cm-1 NMR spektrum (d6-DMSO): Ô 1,17 (3H, t, J = 7 Hz, OCH2CH3), 1,2-2,4 [6H, m<CH2)3], 3,56 (2H, ABq, J=18Hz, 2-CH2), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz, -OCH2CH3), 4,74 (1H. t, J = 7Hz, CO-CH-), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,08 (2H, i N ABq, J = 13 Hz, 3-CH20-), 5,65 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,36-7,94 (8H, m aromás-H), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, 7-CONH-), 11,08 (1H, -CONH-CO-). 2. példa 100 ml hideg vízben elszuszpendálunk 16,5 g 7ß-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- [2-(N-karb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
