172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
11 172553 12 e t o xikarbamoi])-benzoiloxi-met il]-cef-3-em-4-karbonsavat, majd 4,2 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt adunk a szuszpenzióhoz. Ezt követően jéghűtés és keverés mellett, 6 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az elegyhez kis adagokban. A kapott tiszta oldathoz egy további, kis mennyiségű nátrium' hidrogénkarbonátot adunk és a pH-t 5,0-ra beállítva 30 g nátriumkloridot adunk az elegyhez, majd 1,5 órán keresztül 60 C°on tartjuk. Az így kapott reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, és keverés mellett az elegy pH-értékét híg sósav-oldattal 1,5-re állítjuk be. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal átöblítjük, majd foszforpentoxid felett, csökkentett nyomáson szárítjuk. Az eljárással 13,0 g 7ß-(D-5- -ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm'1. NMR spektrum (d6-DMSO): 6 1,40-1,76 (2H, m), 2,0-2,4 (4H, m), 3,64 (2H, ABq, J = 19 Hz, 2—CH2), 3,93 (3H, s, —NCHj), 4,30 (2H, ABq, J = 15 Hz, 3-CHj), 4,73 (1H, t, J = 8Hz, -CH-), I I N 5,01 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5 et 9 Hz, 7-H), 7,85 (4H, s, aromás-H), 8,80 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH). 3. példa 0,4 ml N,N-dimetilformamidot elszuszpendálunk 100 g 90%-os tisztaságú deacetilcefalosporin C nátrium monohidrátot és 0,04 liter tömény sósav-oldat hozzáadása után a szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ehhez a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,3 liter N,N-dimetilformamidot, majd 200 g N-karboetoxiftálimidet és 0,2 liter trietilamint, a megadott sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt a reakcióelegyet 1,5 liter etilacetát, 120 ml tömény sósav-oldat és 2,0 liter 14%-os vizes nátriumklorid-oldat jéggel hűtött elegyéhez öntjük, majd a keverést 20 percen át folytatjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat összegyűjtjük és 14%-os vizes nátriumklorid-oldattal öblítjük. Ehhez az etilacetátos oldathoz óvatosan hozzáadunk 10 liter 4,75%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, majd 15 percen át keverjük az elegyet. A vizes réteget elválasztjuk és 300 g nátriumklorid hozzáadását követően, keverés mellett 32 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol, 17 g nátriumhidrog énkarbonát és 0,12 g víz elegyét adjuk hozzá. Ezután az elegy pH-értékét 4,7-re állítjuk be kis mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát segítségével, majd 60 C°-on 1,5 órán át folytatjuk a keverést. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a reakcióelegyből. 2,5 liter víz hozzáadása után az elegy pH-értékét 1,5-re állítjuk be híg sósav-oldat segítségével, és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal átmossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 139 g 7ß-(D-5-ft álimido-5 -karboxi valeramido)-3-( 1 -met il-1 H-tetrazol- 5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék IR és NMR spektrumai jó egyezést mutatnak a 2. példában előállított termék megfelelő spektrumaival. 4. példa 40 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 3,8 g 7j3-(2-tienilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, és 4,0 g N-karboetoxiszaeharin és 2 ml trietilamin hozzáadását követően az oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és 40 ml etilacetáttal öblítjük. A vizes réteg pH-értékét 2,0-ra állítjuk be híg foszforsav-oldattal, és telített vizes nátriumklorid-oldattal extraháljuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ezután, éter hozzáadására 3,8 g 70-(2-tienilacetamido)-3- - [ 2 - (N -karboetoxiszulfamo il)-b enzoiloxi-metil] -cef-3- -em-4-karbonsav kristályosodik ki 1 mól éterrel. IR spektrum (KBr): 1790, 1748, 1698, 1652 cm'1. NMR spektrum (d6-DMSO): 5 1,0-1,2 (9H, m, -COOCH2CH3 et (CH3CH2)20], 3,35 [4H, q, (CHsCH2)2OJ, 3,63 (2H, széles, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CONH-), 4,01 (2H, q,-COOCH2CH3), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,13 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2l, 5,70 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,89 et 7,28 (3H, 2-tienil-csoport), 7,6—7,1 (4K, m, O-fenilén-csoport), 9,07 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 5. példa A 4. példa szerinti eljárást ismételjük meg úgy, hogy 3,7 g 7/3-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3- -em-4-karbonsav nátriumsót használunk a 7j3-(2-tienilacetamido )-3-hidroximet il-cef-3-em-4-karbonsa v nátriumsó helyett. Ezzel az eljárással 4,0 g terméket kapunk, ami 1 mól étert tartalmazó 70-fenilacetamido-3[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav. IR spektrum (KBr): 1794, 1750, 1701, 1650 cm'1. NMR spektrum (d6~DMSO): ő 1,0-1,2 (9H, m, -COOCH2CH3 et (CH3CH2)20), 3,35 [4H, q, (CH3CH2)20], 3,52 (2H, -CH2CO-), 3,62 (2H, széles 2~CH2), 4,01 (2H, q, -COOCH2CH3), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,17 (2H, ABq, J= 13 Hz, 3-CH2), 5,69 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,22 (5H, fenilcsoport), 7,6-8,1 (4H, m, VI. képletű csoport), 9,05 (1H, d, J » 8 Hz, -CONH). Analíziseredmények a C3oH3sN3Oi iS2 összegképlet alapján: számított: C =53,17%, H =5,21%, N = 6,20%, S =9,46%, talált: C = 53,20%, H = 5,34%, N = 6,23%, S =9,65%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
