172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
23 172553 24-karboxivaleramido)-3-(2-karbamoilmetiltio-I,3,4-tiadiazol-5-ü)- tfemetil-cef-3-cm-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1535 cm"1. NMR spektrum (dt-DMSO): 6 1,30-2,40 (6H, m), 3,57 (2H, br), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 (1H, d, J * 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,20 (1H, széles), 7,60 (1H, széles), 7,86 (4H, s), 8,74 (1H, d, J = 8Hz). 28. példa 100 ml vízben -feloldunk 3,62 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(N- karboetoxikarbamoil)-benzoik>xi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamint 1,1 g 2-(2-hidroxietiltk>)-5-merkapto-l,3,4- -tiadiazolt és 1,1 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH-értékét 5,5-re beállítva a reakciót 60C°-on 50 percig hagyjuk lejátszódni. A vizes oldatot kétszer etilacetáttal átmossuk, pH-értékét híg sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be, és háromszor extraháljuk etilacetát-tetrahidrofurán 4 :1 arányú elegyével. A szerves réteget telített vizes nátriumkkvid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eldesztilláljuk. Az eljárással 3,15 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(2-hidroxietiltio)-l ,3,4- tiadiazol-5-il]-tk)' metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm-1 NMR spektrum (d*-DMSO): 6 1,30-2,40 (6H, m), 3,20-3,80 (6H, m), 4,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,65 (1H, t, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 29. példa 619 mg 70{2-tienilacetamido)-3-[2-{N-karboetoxis z u lfa moil)-benzD iloxi]-met il-cef-3-em-4-karbonsa vat feloldunk 5 ml vízben és 170 mg nátriumhidrogénkarbonátot, 400 mg kálium)odidot és 210 mg piridint adunk az oldathoz. Az oldat pH-értékét 6,5-re állítjuk be, majd 60 C°-on másfél órán át keveijük. Lehűtés után a reakcióelegyet felvisszük egy Amber lite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást vízzel, majd víz-metanol-eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük és liofilizáljuk. Az eljárással 220 mg 70-(2-tienilaoetamido)-3-(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1763, 1698, 1617 cm"1 NMR spektrum (D}0): 6 3,17 és 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2-CHj), 3,38 (2H, s, -CH2CO-), 5,19 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,41 és 5,67 (2H, ABq, J = 14Hz, 3—CHa), 5,75 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 7,01 és 7,28 (Sí, 2-tienil-csoport), 8,15 és 8,62 és 9,04 (5H, piridin). 450 mg 70-amino-[2-(N-karboetoxikarbamoil)--benzoiloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk 5 ml NJí-dimetilformamidban, majd 267 mg O-karboxi-mandulasav-anhidridet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 órán át keveijük és 20 ml víz és 20 ml etilacetát oldatához adjuk állandó keverés mellett. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon végzett kromatográfiás eljárással tisztítjuk*. A fő frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 180 mg 70-mandela mido-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoik>xi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. 30. példa ER spektrum (KBr): 1770, 1505 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,17 (3H, t, -CHjCHs), 3,47 (2H, 2-CHa), 4,08 (2H, q, -CHjCH,), 4,9-5,4 (4H, m), 5,59 (1H, dd, 7-H), 7,2-8,0 (9H, m). 31. példa 970 mg 7/?-amino-3-(2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml diklórmetánban, majd 0,84 ml trietilamint és 560 mg D(-)-a-szulfofenilacetilkloridot adunk a szuszpenzióhoz jéghűtés mellett. Az elegyet 30 percen át keveijük, és 0,2 ml trietilamin hozzáadását követően a keverést további 30 percen át folytatjuk. Az oldószert eldesztillátva az elegyet beszárítjuk és a maradékot 60 ml éterrel eldörzsöljük. Az így kapott port szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A port feloldjuk 8 ml vízben, és jéghűtés mellett annyi 1 n sósav-oldatot adunk az oldathoz, hogy pH-értéke 1,0-ra álljon be, majd 12 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adagolunk. A kapott csapadékot eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az így kapott port feloldjuk 40 ml tetrahidrofuránban és az oldhatatlan maradékot kiszűijük. A szűrletet addig töményítjük, amíg egy pépes konzisztenciájú anyagot nem kapunk. A pépet eldörzsöljük 40 inl éterrel és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 822 mg 70-(D-a-szulfofenilacetamido)-3- -[ 2-(N -karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3- em-4-karbonsavat állítunk elő. ER spektrum (KBr): 1780 (sH), 1745, 1680 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,11 (3H, t, J = 8 Hz, -CH3), 3,60 (2H, széles 2-CHa), 4,03 (2H, q, J = 8 Hz, -CHaCHs), 5,07 (1H, s -CH-), I SO, 5,09 (1H, d, H = 4,5 Hz, 6-H), 5,18 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,78 (1H, q, J = 4,5 et 8 Hz, 7-H), 7,6—8,15 (9H, m, aromás—H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
