172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
19 172550 20 100 ml diklórmetánban feloldunk 4,5 g trietilamin 7/3-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4- -karboxilátot, majd 1,4 ml trietilamint és 3,0 g N-karboetoxiszacharint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk csökkenten nyomáson, és a maradékot összekeverjük vízzel és etilacetáttal. Elkülönítés után a vizes réteget foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, majd étert adunk a maradékhoz. A kapott termék az infravörös spektrum alapján jó egyezést mutat a 4. példa szerinti eljárással előállított termékkel. 18. példa 19. példa 40 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 5,2 g 7 ß - [ D - 5 - ( p - t-butilbenzamido)-5 -karboxivaler amido ]-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót, és jéggel végzett hűtés mellett 3,2 g N-karboetoxiszacharint és 1,6 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etilacetáttal kétszer átöblítjük. A vizes réteg pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel kétszer átöblítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Éter hozzáadását követően az oldatot jéggel hűtjük, és a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A fenti eljárással 5,3 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3- [2-(N-karboetoxiszulfarnoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,09 (3H, t, -CHjCHj), 1,5-2,5 (6H, m), 3,61 (2H, széles, 2— CH2), 3,99 (2H, q, -CH2CH3), 4,35 (1H, széles, —CH—), 4,99 és 5,32 (2H, ABq, J=13Hz, 3— CH2), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8,7—H), 7,3-8,1 (8H, m), 8,42 (1H, d, -CONH-), 8,78 (1H, d, -CONH-). 20. példa 120 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 14,5 g 7/3 -(D- 5 -ft álimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(N-karboe t o xika rbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, és 10C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten a szuszpenziót 12 ml trietilamin hozzáadásával feloldjuk. 20 ml, N,N-dimetilanilint és 8,9 ml dimetildiklórszilánt adunk az oldathoz, és az elegyet 20-25 C°-on 30 percen át keverjük. - 30 C°-ra való lehűtés után 9,85 g foszforpentakloridot adunk hozzá, a reakciót -25 C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 30 percen át vezetjük, majd —20C°-t meg nem haladó hőmérsékleten 50 ml metanolt csepegtetünk az elegyhez. Ezt követően —15----10C°-on a reakciót további 20 percen át tovább folytatjuk. 100 ml jeges víz hozzáadását követően az elegyet 5 percen át keverjük. A reakcióelegy két fázisát elkülönítjük, és a vizes réteget diklórmetánnal átöblítve, pH-értékét 3,5-re állítjuk be 40%-os vizes káliumkarbonát-oldattal. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel átöblítjük, majd az öblítést 50%-os víz-etanol eleggyel és acetonnal is megismételjük. A fenti eljárással 7ß-amin o-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1723 cm*1 NMR spektrum (D20 + NaOD): 5 1,30 (3H, t, CH2CH3), 3,54 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,25 (2H, q, -CH2CH3), 7,4-8,2 (4H, m aromás—H). 21. példa 1. 20 ml dimetilformamidban feloldunk 3,20 g 7/3 - ( t -butoxikarbonil)-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 3,20 g N-karboetoxiszacharint és 2,0 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 2,0 ml trietilamin hozzáadása után a keverést további egy órán át folytatjuk. Az oldatot 1 liter toluolba öntjük és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtve toluollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott por alakú anyagot feloldjuk 30 ml vízben. 200 ml etilacetát hozzáadását követően az oldat pH-értékét híg foszforsavval 4,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A 30 ml térfogatú koncentrátumhoz keverés mellett hozzáadunk 200 ml étert és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a 30 ml térfogatú koncentrátumhoz hozzáadunk 100 ml széntetrakloridot. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, széntetrakloriddal mossuk és foszforpentaklorid felett szárítjuk. Az eljárással 2,50 g 7/3-(t-butoxikarb o n il )- a mino-3-[ 2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. 2. 2,2 g 7/3-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoilj-benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 20 ml trifluorecetsav jéggel hűtött oldatában, és az elegyet 20 percen át keverjük. Ezután a trifluorecetsavat csökkentett nyomáson felvesszük és viszkózus maradékot kapunk. A maradék 50 ml éter hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk, és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 1,55 g 7/3-amino-3- -[2-(N-karbo etoxiszulfamoilj-benziloxi ]-metil-cef-3- -em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3230, 1771, 1730 cm'1 NMR spektrum (d6-DMSO): S 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,66 [2H, széles, (—CH2)], 4,00 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2CH3), 4,94 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,55-8,13 (4H, m, aromás-H). 22. példa 2 ml vízben, amely 120 mg 5-merkapto-lH-l,2,3- -triazol nátriumsót és 40 mg nátriumhidroxidot tartalmaz, jéghűtés mellett feloldunk 450 mg 7/3 - a m ino-3-[2-(N-karboe toxikarbamoil)-benzoiloxi]~ s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
