172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
21 172550 22 metil-cef-3-em-4-karbonsavat, és az elegyhez keverés közben híg sósavat adunk mindaddig, míg pH-értéke 5,5 lesz, majd a keverést további egy órán át 60 C°-on folytatjuk. Az oldathoz hozzáadunk 5 ml metanolt és hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. A lehűtött elegy pH-értékét híg sósav-oldattal, keverés mellett 3,9-re állítjuk be, és a kapott elegyet jéghűtés mellett további egy órán át keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel és metanollal mossuk ebben a sorrendben, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 193 mg 7ß-amino-3-(lH-l ,2,3-triazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1800, 1525 cm-1 23. példa Mialatt 0,10 ml diketén Imi diklórmetánnal készült oldatát -50--40C°-on keverjük, 1,0 mól bróm 1,40 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt, és az elegyet 20 percen át keverjük. Ezzel egyidejűleg 475 mg 7/3-amino-3- -[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3- -em-4-karbonsavat elszuszpendálunk 3 ml diklórmetánban, és a szuszpenziót —40 C°-ra hűtve 0,42 ml trietilamin 3 ml diklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a diklórmetánt eldesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz hozzáadunk 5 ml 10%-os foszforsavat, 10 ml vizet, 2 ml tetrahidrofuránt és 10 ml etilacetátot, majd az elegyet óvatosan keverjük. A szerves réteget átmossuk nátriumklorid telített vizes oldatával és megszárítjuk. Az oldószert eldesztilláljuk és 20 ml étert adunk a maradékhoz. Az eljárással 0,5 g 7/3-(4-bróm-3-oxobutilamino)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoilj-benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. NMR spektrum (d6-DMSO): 5 1,1 (3H, t, -CH2CH3), 3,63 (4H, széles, -CH2CO, 2-CH2), 4,02 (2H, q, -CH2CH3), 4,39 (2H, s, BrCH2-), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,17 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,70 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 1—H), 7,6—8,1 (4H, m, VI. képletű csoport), 9,06 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 24. példa 619 mg 7ß-(tienilacetamido)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil- cef-3-em-4-karbonsav-éterátot, 100 mg nátriumazidot és 84 mg nátriumhidrogén-karbonátot feloldunk 10 ml, 6,4-es pH-értékű foszfát-puffer oldatban, és az elegyet 60C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet foszforsavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. Az eljárással 70-(tienilacetamido)-3 - azidometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 2110 cm'1 25. példa 450 ml 70-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav trietilaminsót feloldunk 5 ml diklórmetánban, majd 330 mg N-karboetoxi-4-nitroftálimidet és 0,14 mg trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml etilacetátot és 20 ml vizet adunk. Elkülönítés után a vizes réteget etilacetáttal mossuk, és pH-értékét 2,0-ra beállítva etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Az eljárással 420 mg 7ß-fenilacetamido-3-[2-(N-etoxikarbamoil)-4 (vagy 5)-nitrobenzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1776, 1735 cm'1 NMR spektrum (d6-DMSO): 5 1,17 (2H. t, CH2CH3), 3,57 (2H, s, -CH2CO-), 3,65 (2H, széles, 2—CH2), 4,06 (2H, q, -CH2CH3), 5,01 és 5,35 (2H, ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,73 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,30 (5H, s, fenilcsoport), 8,1-8,7 (3H, m, VII. képletű csoport), 9,09 (1H, d, —CONH—). 26. példa 10 ml acetonitrilben feloldunk 729 mg 7/3-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5- karboxivaleramido]-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 202 mg trietilamint, 232 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 438 mg N-karboetoxi-izatint adunk az oldathoz a megadott sorrendben. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, és azután az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk víz-etilacetát elegyben, pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, és éter hozzáadását követően pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 5,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot koncentráljuk és a maradékot felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz-etanol eleggyel végezzük és az eluátumokat összegyűjtjük és koncentráljuk. A koncentrátumot megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és koncentráljuk. Az eljárással 70-[D-5-(p-toluolszulfonamido)-5- -karboxivaleramido]-3-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3275, 1780, 1727, 1635, 1535 cm'1 NMR spektrum (dé-DMSO): ő 1,45-1,78 (4H, m), 2,0-2,3 (2H, m), 2,41 (3H, s, -CH3), 3,71 (2H, széles, 2-CH2), 3,95 (3H, s, -NCH3), 4,28 (2H, széles), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J = 5,0 és 9,0, 7-H), 7,47 (4H, m, p-fenilén-csoport), 7,91 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,68 (1H, d, J = 9,0 Hz). 27. példa 50 ml víz és 30 ml tét rahidrofurán elegyében feloldunk 7,23 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaler-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
