172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására

17

172550

18

15. példa

4,0 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 826 mg 90%-os tisztaságú deacetilcefalosporin C nátrium-monohidrátot, és jeges hűtés mellett hozzá- 5 adunk 0,33 ml tömény sósav-oldatot. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 8,0 ml dimetilfuránt, valamint 2,1 ml trietilamint és 464 mg 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazolt. Ezután szobahőmérsékleten, kis adagokban 1,752 g N-karboetoxiizatont adunk 10 az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. Miután a reakció befejeződött, a dimetilfuránt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk.

Víz és etilacetát hozzáadását követően a maradék pH-értékét 2,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos réteget 15 elkülönítjük, vízzel hígítjuk, és pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával 7,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után a vizes oldatot koncentráljuk, és felvisszük egy Amberlite XAD—2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz és metanol elegyével 20 végezzük, és az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárással 1,051 g 7ß-[D-5-(2-etoxikarbonilamino)-fenilglioxamido-5-karboxi valeramido ]-3-( 1 -metil-1H- tetrazol-5-il)- tiometil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. 25

IR spektrum (KBr): 1765, 1745, 1665, 1645, 1607, 1590, 1530 cm"1

NMR spektrum (D20): ő 1,20 (3H, t, J = 8Hz), 1,40-2,15 (4H, m), 2,20-2,60 (2H, m), 3,43 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,88 (3H, s, N-CH3), 30 3,75-4,50 (5H, m), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,05-8,05 (4H, m, aromás—H).

16. példa 35

1. 300 ml diklórmetánt, 27 ml trietilamin és 100 ml dimetilanilin elegyét lehűtjük 10C°-ra, majd hozzáadunk 50 g 7-[D-5-(ftálimido> -5-karboxivaleramido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- 40 -tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat. Feloldás után hozzáadunk az oldathoz 36 ml diklórdimetilszilánt, miközben a belső hőmérséklet 27 C°-ra emelkedik.

Az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a belső hőmérsékletet -35 C°-ra 45 csökkentjük, és 20 g tioacetamidot adunk az

elegyhez. —20----25 C°-on 40 percen át végzett

keverés után, —30 C°-on 200 ml metanolt csepegtetünk óvatosan az elegyhez, majd pH-értékét 40%-os vizes káliumkarbonát-oldattal 3,2-re állítjuk 50 be, és 60 percen át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel kinyerjük és vízzel és acetonnal öblítjük.

Az így kapott nyers kristályokat elszuszpendáljuk 230 ml 10%-os sósav-oldatban, és 30 C°-on 1 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és 55 5-10 C -ra való hűtés után a szűrletet, pH-értékét káliumkarbonáttal 3,3-ra beállítva, 1 órán át keverjük. A kapott kristályokat szűréssel kinyerjük, vízzel és acetonnal átöblítjük, és foszforpentoxid felett szárítjuk. A fenti eljárással 17,0 g 7-amino- 60 -3-( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő.

IR spektrum (KBr): 1795 cm-1.

NMR spektrum (E^O + NaHCOí): ő 3,61 és 3,98 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,21 (s, tetrazol-CH3), 65

5,21 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,60 (d, J=4,5Hz, 7-H).

2. 3,3 g diketén 160 ml metilénkloriddal készült oldatán hűtés és keverés mellett átbuborékoltatunk

2,8 g klórgázt, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet -25 — 35 C° között legyen. A buborékoltatást 100 percen keresztül folytatjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percig keverést végzünk. Ezzel párhuzamosan 10,0 g 7-amino-3- -( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsavat és 7,9 g dibutilamint feloldunk 60 ml metilénkloridban, és az oldatot lehűtjük — 10C°-ra.

Ehhez az oldathoz 30 perc alatt, hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük a fenti reakcióelegyet ügyelve, hogy az oldat hőmérséklete

— 10----20 C° között maradjon. Ezután az elegyet

ugyanezen a hőmérsékleten további 40 percen át keverjük.

A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás analízise azt mutatja, hogy 70-(4-klór-3-oxobutirilamido)-3-( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav van jelen. Ebben a reakcióelegyben feloldunk 4,64 g tiokarbamidot és a belső hőmérsékletet fokozatosan 17—19C°-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük, míg kristály-kiváltást nem észlelünk. A kristályokat szívatással kiszűrjük, 30 ml metilénkloriddal öblítjük és szárítjuk. A fenti eljárással 2-(2-imino-4-tiazolin- 4-ü)-acetamido-3-( 1 -me tiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő, mely bomlás közben 176—180 C°-on olvad.

IR spektrum (KBr): 1762, 1662 cm"1.

NMR spektrum (d6-DMSO): 6 3,39 (s, CH2CO), 3,55 és 3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,90 (s, tetrazol 1-CH3), 4,21 és 4,36 (ABq, J = 14Hz, 3—CH2), 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,66 (dd, J = 9 és 5 Hz, 7-H), 6,23 (s, tiazolin 5-H), 6,2-7,1 (m, NHX2), 8,85 (d, J = 9 Hz, CONH).

17. példa

14 ml acetonitrilben feloldunk 900 mg 70-fenilacetamido-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav trietilamin-sót, majd 200 mg trietilamint, 464 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 916 mg N-(metilkarbamoil)-izatint adunk az oldathoz. Az elegyet 30C°-on egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot víz és etilacetát hozzáadásával feloldjuk. Elkülönítés után a vizes réteget egyszer átöblítjük etilacetáttal, és sósavval megsavanyítjuk. Etilacetát hozzáadását követően az elegyet 30 percen át keverjük. Elkülönítés után a szerves réteget nátriumklorid vizes oldatával átöblítjük, majd nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával extraháljuk. A vizes réteget Sephadex LH-20 oszlopon végzett kromatográfiával tisztítjuk. Az előállítandó vegyületben gazdag frakciókat összegyűjtjük, betöményítjük, foszforsavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az extraktumot koncentráljuk, majd étert adunk a maradékhoz. Az eljárással 70-fenilacetamido-3-(l -metil- lH-tetrazol-5-ü>tiometil- cef-3-em-4--karbonsavat állítunk elő. A kapott termék NMR spektruma jó egyezést mutat az 5. példában kapott termék NMR spektrumával.

9