172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
67 172547 68 33. példa 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó előállítása. A. lépés 7-(4-Amidinotio-3-oxo-butirilamido)--3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavhidroklorid. 10 ml acetonban feloldunk 0,39 g 7-(4-klór-3- - o xo- butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,076 g tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A kivált csapadékot ezután vákuumszűrés útján elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 0,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1775 és 1720 (széles). NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-D6, 5): 2,10 (s, CH3CO), 3,43-3,65 (ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,58 (s, SCHíCO), 4,70-5,01 (ABq, J = 12Hz, 3—CH2), 5,10 (d, J = 4,5 Hz, 6-H) és 5,69 (dd, J = 4,5-8,0 Hz, 7—H). Elemzési eredmények a CisH18N407- S2 • 0,5 C3H60 képlet alapján: számított: C =39,96%, H =4,47%, N = 11,30%, talált: C =40,62%, H =4,30%, N =11,48%. B. lépés 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]--3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsó Az A. lépésben kapott vegyületből 0,4 g-ot feloldunk 10 ml vízben, majd a kapott oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 5-re beállítjuk és az oldatot ezután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra beállítjuk, majd az oldatot polisztirolgyantából (Amberlite XAD—2) készült oszlopra felvisszük és az oszlopot vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 0,262 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jó egyezést mutat a 10. példában ismertetett módon állított vegyületével. 34. példa 7-[2-(2-Metilimino-3-metil-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó előállítása A. lépés 7-(4-N,N’-Dimetilamidinotio-3-oxo-butiril-amido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-hidroldorid. 10 ml acetonban feloldunk 0,39 g 7-(4-klór-3- -oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,102 g NJí-dimetil-tiokarbamidot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. A kivált csapadékot ezután vákuumszűrés útján elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, amikor is 0,43 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1), KBr): 1780 és 1730 (széles). NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-D6, S): 2,11 (s, CH3CO), 2,96 (s, CH3NH), 3,10 (s, CH3N=), 3,58 (s, SCH20), 3,43-3,69 (ABq, J = 18Hz, 2—CH2), 4,68-5,00 (ABq, J = 12Hz, 3-CH2), 5,10 (széles s, 6-H) és 5,64 (dd, J = 4-8Hz, 7-H). Elemzési eredmények a Ci7H22N407- ^ • HC1 • 0,5 C3H60 képlet alapján: számított: C =42,40%, H =5,00%, N = 10,69%, talált: C =42,30%, H =5,10%, N =10,58%. B. lépés 7-[ 2-(2-Metilimino-3-metil-4-tiazolin-4-il)-ácetammido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav-nátriumsó 10 ml vízben feloldunk 0,43 g az A. lépésben kapott vegyületet, majd a kapott oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát adagolása útján 5-re beállítjuk és az oldatot ezután szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra beállítjuk, majd az oldatot felvisszük polisztirolgyantából (Amberlite XAD-2) készült oszlopra és vízzel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, amikor is 0,283 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR— és NMR-spektruma jól egyezik a 22. példában ismertetett módon előállított vegyületével. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy =NR2 általános képletű csoport, ahol az utóbbi csoportban R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és ha R2 jelentése alkilcsoport, akkor R1 helyettesítővel együtt legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot képezhet, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 34
