172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
61 172547 62 ként vizet használva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, amikor is 7-[2-(2-tioxo-4-tiazolin-4-fl)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk 0,302 g (45%) mennyiségben. A termék IR—, UV- és NMR-spektruma jól egyezik a 23. példában előállított 64. vegyidet megfelelő spektrumaival. 25. példa 7-(4-Klór-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav. 4,4 g diketén 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát -35 C°-ra lehűtjük, majd az oldaton 3,92 g elemi klórgázt buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük. Eközben 10,9 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 8,1 g trietil-amint feloldunk 100 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot —30 C°-ra lehűtjük. Ezután az így lehűtött oldathoz keverés és hűtés közben hozzáadjuk az előzőekben elkészített oldatot úgy, hogy közben a reakcióelegy hőmérséklete —30 C° fölé ne emelkedjen. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük egy óra leforgása alatt, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml etÜ-acetátot adunk, majd a kapott elegyet intenzíven rázzuk 100 ml 10%-os vizes foszforsavoldattal. A vizes fázist ezután elválasztjuk, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 20 ml végtérfogatra betöményítjük. A kapott koncentrátumot hidegben állni hagyjuk, majd a képződött kristályokat kiszűrjük. így 6,3 g mennyiségben a 135-140 C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1790, 1750 és 1655. NMR-spektrum (D6-DMSO, ő): 2,00 (s, COCHj), 3,41-3,64 (ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,56 (s, COCH2CO) 4,50 (s, C1CH2-), 4,67-5,00 (ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,07 (d, J=4,5Hz, 6—H), 5,66 (dd, J = 4,5-8 Hz, 7-H), 9,04 (d, J = 8 Hz, CONH). Elemzési eredmények a C14H15C1N207S képlet alapján: számított: C = 43,03%, H = 3,87%, N = 7,17%, talált: C * 43,01%, H = 3,89%, N = 7,18%. 26. példa 7-(4-Bróm-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav. 3,4 g diketán 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát -30 C°-ra lehűtjük, majd az oldathoz 6,4 g elemi bróm 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk cseppenként. Eközben 10,9 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 8,1 g trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát -30 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz azután hűtés és keverés 5 közben hozzáadjuk az előzőekben elkészített oldatot úgy, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a -30 C°-ot. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 1 óra leforgása alatt fokozatosan szobahőmérsékletre 10 emeljük, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott elegyet intenzíven rázzuk 100 ml 10%-os vizes foszforsavoldattal. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-klorid- 15 dal telítjük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk, aktívszénnel derítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, majd a kapott 20 keveréket állni hagyjuk. A képződött kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük. így 8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a termék egynegyed mól etil-acetáttal kristályosodik. 25 IR-spektrum (cm-1 KBr): 1780, 1735 és 1650. NMR-spektrum (D6-DMSO, 5): 2,01 (s, CH3CO), 3,54 (m, 2—CH2), 3,62 (s, COCH2CO), 4,37 (s, BrCHjCO), 4,67-5,01 (ABq, J = 14Hz, 3—CH2), 5,08 (d, J = 4 Hz, 6-H), 5,66 (dd, 30 J = 4-8 Hz, 7-H) és 9,04 (d, J = 8 Hz, CONH). Elemzési erdmények a _ C14Hi sBrN207S • 1/4C4H802 képlet alapján: számított: C = 39,40%, H = 3,75%, 35 N = 6,13%, talált: C =39,20%, H =3,63%, N = 6,09%. 40 27. példa 7-Amino-3-(2-me tilszulfonilmetil-1,3,4- -tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsav. 45 a) lépés Jeges hűtés és keverés közben 4,9 g kálium-hidroxid 30 ml metanollal készült oldatához 12,5 g 50 metilszulfonil-acetilhidrazidot és 5,3 ml szén(IV)-szulfidot adunk, majd a kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percen át és ezután szobahőmérsékleten szintén 30 percen át keverjük. A reakcióelegyből ezt követően a metanolt ledesztilláljuk, majd a 55 maradékot etanollal eldörzsöljük, amikor is csapadékot kapunk. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, amikor is kristályos por alakjában 20,39 g mennyiségben 3-(metiIszulfonilacetil)-ditiohidrazinkarbonsav-káliumsót kapunk. iO b) lépés Az a) lépésben kapott vegyületből 8,0g-ot feloldunk 40 ml tömény kénsavban (amelyet jég- 5 gél lehűtöttünk), majd a kapott oldatot jeges hűtés 31
