172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
31 172547 32 kálium-tiocianátot, majd a kapott oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből ezután az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk. A keverék pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd a keveréket kétszer 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietüétyrel eldörzsöljük majd állni hagyjuk. A képződött csapadékot végül kiszűrjük, amikor is por alakjában a megfelelő 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-(nitrogéntartalmú heterocildusos)-tiometil-cef -3-em-4--karbonsavat kapjuk. b) lépés 50 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk az a) lépésbert kapott vegyületből lOOmmól-t és 0,84 g (10 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és ezután az oldatot háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A koncentrátumhoz dietilétert adunk, majd a kapott keveréket állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor is a megfelelő 7-[2-(2-oxo-4-tiazolin4-il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. 7. módszer 8 ml ; víz és 4 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,974 g (2 mmól) 7-[2-(2-oxo-4-tiazolin-4- -il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 1,1 mmól mennyiségben valamilyen nitrogéntartalmú heterociklusos tiolt és 0,336 g (4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot 60—65 C°-on 6-8 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegy pH-értékét foszforsavval 3-ra beállítjuk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd állni hagyjuk. A kivált kristályokat végül kiszűrjük. így por alakjában a megfelelő 7-[2 (2-üAO-4-tiazolin-4- -il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. 8. módszer a) lépés 4 ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,159 g (1 mmól) (2-oxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsavat, 0,115 g (1 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet és 0,206 g didklohexil-karbodiimidet, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután vákkumszűrésnek véljük alá a kivált N,N’-diciklohexil-karbamid elkülönítésére. Az így kapott szűrletet ezután egyszerre hozzáadjuk valamely 7-amino-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavból 1,2 mmól és 0,15 g (1,5 mmól) trietil-amin 15 ml diklór- metánnal készült oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegy pH-értékét ezt követően tömény foszforsavval 2,5-re beállítjuk, majd a képződött oldatot háromszor 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. így a megfelelő 7-[2-(2-oxo-4-tiazolin-4- -il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk.. 9. módszer a) lépés 10 ml dimetil-formamidban feloldunk 0,4 g (2 mmól) 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-hidrokloridot, 0,25 g (2,2 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet és 0,412 g (2 mmól) dicildohexil-karbodiimidet, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután vákuumban szűrjük és képződött N,N’-diciklohexil-karbamid elkülönítésére. A kapott szűrletet egyszerre hozzáadjuk 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav vagy valamely 7-amino-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavból 2 mmól és 0,404 g (4 mmól) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7-re beállítjuk. A képződött oldatot ezután polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopra felvisszük, az oszlopot pedig először vízzel, majd 5%-os vizes etanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így a megfelelő 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil- vagy (nitrogéntartalmú heterocildusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk. 10. módszer 3 ml foszforoxikloridhoz 0,35 g (2-tioxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsavat adunk, majd a keveréket 80-90 C°-on 15 percen át tartjuk, amikor is homogén oldatot kapunk. Az oldatból ezután csökkentett nyomáson a foszforoxiklorid fölös mennyiségét ledesztilláljuk. A kapott maradékot 5 ml acetonban feloldjuk, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk keverés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
