172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
29 172547 30 0,304 g (4 mmól) tiokarbamid, 2 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz oldatához cseppenként hozzáadjuk 2 mmól 7-(4-klór- vagy -bróm-3-oxo-butirilamido)-3-(nitrogéntartalmű heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és ezzel egyidejűleg 0,18 g (2,2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük. A reakcióelegyből ezután a szerves oldószert ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk 4 ml 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az így kapott oldatot polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopra felvisszük, majd az oszlopot gradiens-eluálásnak vetjük alá vízzel indulva és az eluálást 40%-os vizes metanollal befejezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, amikor is a megfelelő 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterocikTusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk. 2. módszer. a) lépés 60 g (0,2 mól) 7-formamido-3-acetoximetil-cef-3- -em-4-karbonsav, 0,2 mólnyi mennyiségben vett valamilyen nitrogéntartalmú heterociklusos tiol és 33,6 g (0,4 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízzel készült oldatának pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-ra beállítjuk, majd az oldatot 4—5 órán át 60—65 C°-on keverjük és ezután 500 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd keverés közben és hőmérsékletét legfeljebb 30C°-on tartva 80 g tömény kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd 1000 ml vízzel hígítjuk és kétszer 400 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített vizes fázist vákuumszűrésnek vetjük alá az oldhatatlan anyag elkülönítésére, majd a szűrlet pH-értékét tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 3,8-ra beállítjuk és a szűrletet 0 C -on 3 órán át állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, először 100 ml vízzel, majd 300 ml acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is a megfelelő 7-amino-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapjuk. b) lépés Az előző lépésben kapott vegyületet ezután az 1. módszer b) és c) lépésében ismertetett módon továbbreagáltatjuk, amikor is a megfelelő 7-[2-(2- -amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-ti ometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk. c) lépés 3. módszer 0,824 g (2 mmól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 2,2 mmól mennyiségben vett valamelyik nitrogéntartalmú heterociklusos tiol és 0,336 g (4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 8 ml vízzel készült oldatát (ha nem képződik homogén oldat, akkor még 5 4 ml tetrahidrofuránt adagolunk) 60-65 C°-on 6-8 órán át keverjük, majd lehűtjük és vákuumban a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopra felvisszük, majd az oszlopot gradiens-eluálásnak 10 vetjük alá vízzel indulva és az eluálást 40%-os vizes metanollal befejezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, így a megfelelő 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil- 15 -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk. 4. módszer 20 40 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,824 g (2 mmól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamelyik nitrogéntartalmú heterociklusos tiolból 2,2 mmólt és 0,336 g (4 mmól) nátrium-hidrogén- 25 -karbonátot, majd a kapott oldatot 60—65 C°-on 7-8 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson mintegy 20 ml-re betöményítjük, majd a koncentrátumot polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopra felvisszük, az 30 oszlopot pedig először vízzel, majd 5%-os vizes etanollal és végül 10%-os vizes etanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, amikor is a megfelelő 7 - [ 2 - ( 2 - a m i no-tiazol-4-il)-acetamido]-3-(nitrogéntar- 35 talmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapjuk. 5. módszer. 40 0,824 g (2 mmól) 7-[2<2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, 0,596 g (2mmól) 2-(2-benzoiloxietiltio)-5-tio-l,3,4-tiadiazol, 0,336 g (4 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát, 5 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz keverékét 65 C -on 45 tartjuk 5 órán át, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 4 ml acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldatot ezután szilikagéllel töltött oszlopra felvisszük, az oszlopot pedig 5%-os vizes acetonitriloldattal, majd 15%-os vizes acetonitril- 50 oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd betöményítjük kristályok kicsapására. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük. így 0,43 g mennyiségben 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[ 2-(2-benziloxiet iltio)- 1,3,4-tia- 55 diazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 6. módszer a) lépés 100 ml acetonitrilben feloldunk 0,1 mól mennyiségben valamely 7-(4-klór- vagy -bróm-3-oxo-butirilamido)-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 14,5 g (0,15 mól) 15
