172546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomorfekély-ellenes hatású benzilidénacetofenon-éterek előállítására
7 172546 8 közben, azután a reakcióelegyet három órán át keverjük szobahőmérsékleten. A káliumkarbonátot kiszűrjük, azután az acetont csaknem teljes mennyiségben kidesztilláljuk. A maradékhoz 300 ml étert adunk és háromszor 50 ml 1%-os káliumhidroxid oldattal extraháljuk a reagálatlan 2’4,4’-trihidroxi-benzilidénacetofenont. Az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton-metanol elegyből átkristályosítjuk. 5,3 g 2’-hidroxi-4,4’-bisz-. -(3-metil-2-butenil-oxi)-benzilidénacetonfenont kapunk. Olvadáspontja 87—88,5 C°. 7. példa 5 g 2,2', 4’-trihidroxi-benzilidénacetofenon, 50 ml metanol és 10 g nátriumkarbonát keverékéhez 14 g 3-metil-2-butenil-kloridot csepegtetünk keverés közben, azután a reakcióelegyet egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A káliumkarbonátot kiszűrjük, a metanolt ledesztilláljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az étert ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 4,7 g 2’-hidroxi-2,4’-bisz-( 3-metil-2-buteniloxi)-benzilidénacetofenont kapunk. amely 0,1 mmHg nyomáson 110—112C°on forr. I. példa A vegyületek akut toxicitását Wystar törzshöz tartozó 130-150 g súlyú hímpatkányokon és ddy-törzshöz tartozó, 13-15 g súlyú hím egereken viszgáltuk. Az egereknek és a patkányoknak egyszeri dózisban orálisan 5 g/testsúlykg. vagy intraperitoneálisan 2 g/testsúlykg vegyületet adtunk be. 96 óra múlva megszámláltuk az elpusztult állatokat. Az akut toxicitás fokát a pusztálási hányadossal fejeztük ki. (elpusztult állatok száma x 100/vizsgált állatok száma). A pusztulási hányados valamennyi vegyületnél nulla volt. II. példa A vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását Takagi ecetsav-fekély módszerével [Japanese Journal of Pharmacology 19. 418 (1969)] vizsgáltuk. 230—250 g súlyú. Donryu törzshöz tartozó hím patkányokat használtunk a vegyületek krónikus gyomorfekély elleni kurativ hatásának vizsgálatára. A gyomorfekélyt ecetsav nyálkahártya alatti injekciója útján idéztük elő. Az állatok hasát éteres érzéstelenítés után felmetszettük és 0,01 ml 20%-os ecetsavat fecskendeztünk be a gyomorszáj-üregben levő izomréteg és savós hártya közé. A műtét után a hasüreget elzártuk, és az állatokat normálisan tápláltuk. A vizsgált vegyületeket 10 napon át napi két adagban orálisan adtuk be a műtéttől számított második naptól kezdve, és az állatokat a műtét utáni tizenkettedik napon levágtuk, hogy kiértékeljük a gyomorfekély gyógyulásának mértékét. Minden gyomrot eltávolítottunk, 15 ml 1%-os formalinoldatot töltöttünk bele és 10 percre ugyanilyen oldatba helyeztük, hogy a külső gyomorfal-réteget Brodie módszerével rögzítsük. [Gastroenterology 38, 353 (I960)]. Ezután a gyomrokat felvágtuk a nagyobb görbület mentén, és megvizsgáltuk a szabad szemmel látható sérüléseket. A fekélyes felületet a fekélyindex-szel jelöltük. A vegyületek kurativ arányát a fekélyindex alapján az alábbi egyenlettel számítottuk: kurativ arány (%) = 100 • ahol C az összehasonlító vegyület, S a vizsgálandó vegyület fekélyindexe. A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban tüntetjük fel. III. példa A vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását Shay módszerével [Gastroenterology 5, 43 (1945)] vizsgáltuk. Donryu törzshöz tartozó 200-230 g súlyú hím patkányokat használtunk a találmány szerinti vegyületeknek a gyomorszáj elkötésével előidézett úgynevezett Shay-féle fekéllyel szemben kifejtett gátló hatása vizsgálatára. Az állatokat a műtét előtt 48 órán át koplaltattuk, miközben csupán vizet adtunk nekik. Az állatok hasát éteres érzéstelenítés mellett felmetszettük a középvonal mentén, és a gyomorszájat elkötöttük. Ezután a hasat lezártuk, és a vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan beadtuk az állatoknak. A műtét után 15 órával az állatokat éterrel megöltük. A nyelőcsövet eikotöttük, és a gyomrot gondosan eltávolítottuk. Megmértük a gyomornedv mennyiségét, és megvizsgáltuk a gyomor elülső részén található makroszkopikus sérüléseket. Megmértük a fekélyek és eróziók felületét és kiszámítottuk a fekélyindexet. A fekélyindex felhasználásával a vegyületek gátló Itatását az alábbi egyenlettel számítottuk: C - S gátló hatás (r/) = 100 • ------------C ahol C az összehasonlító vegyület, S a vizsgálandó vegyület fekélyindexe. Az I. táblázatban feltüntettük valamennyi vegyület fekélyindexét, a gyomornedv elválasztásra kifejtett gátlását százalékban, mely utóbbit hasonlóan számítottunk, mint a fekélyre kifejtett gátló hatást. IV. példa A találmány szerinti vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását Takagi stress-fekély módszerével vizsgáltuk [Japanese Journal of Pharmacology 18, 9. (1968)]. A vegyületek gyomorfekély-ellenes hatását 260-300 g súlyú, Donryu törzshöz tartozó hím patkányokon vizsgáltuk. A gyomorfekélyt bezárással és vízbemerítéssel idéztük elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
