172546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyomorfekély-ellenes hatású benzilidénacetofenon-éterek előállítására
3 172546 4 állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, O-, m- vagy p-(3-metil-2-buteniloxi)-benzaldehiddel reagáltatunk. Ezt a kondenzációs reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy a reagensek szerves oldószerrel, így metanollal, etanollal vagy etilacetáttal készített oldatához vagy szuszpenziójához egy alkáli-vegyületet, így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot, vagy pedig egy savat, így sósavat vagy kénsavat adunk, és a reakcióelegyet 0 C0 és 100 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióidő néhány óra vagy néhány nap lehet. A kapott I általános képletű vegyületet elkülönítjük a reakcióelegyből, és kívánt esetben desztillációval, átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kondenzációs reakció kiindulási vegyületeit, a megfelelően szubsztituált acetofenont és benzaldehidet oly módon állíthatjuk elő, hogy a 3-metil-2- -buteniloxi-csoport helyén hidroxil-csoportot tartalmazó acetofenont, illetve benzaldehidet egy alkáli-vegyület jelenlétében egy 3-metil-2-butenü-halogeniddel reagáltatjuk. E kiindulási vegyületeket más módon úgy is előállíthatjuk, hogy egy szubsztituált acetofenont, illetve egy szubsztituált benzaldehidet egy 3-metil-2-butenil-halogeniddel vagy 2-metil-3-butén-2-ol-lal reagáltatunk bórtrifluorid-éterát jelenlétben, vagy 1,1 -dimetil -rr-allil-nikkel-bromidot használunk reagensként, vagy egy szubsztituált acetofenont vagy szubsztituált benzaldehidet, melyek legalább egy hidroxil-csoportot tartalmaznak, 3-halogén-3- -metil-l-butinnal reagáltatunk, majd a kapott 1.1- dimetil-propargilétert redukáljuk, és a kapott 1.1- dimetil-allilétert termikus átrendeződésnek vetjük alá. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárás másik változata szerint úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet, ahol Q, jelentése a fenti, egy IV általános képletű vegyülettel, ahol Hal lialogénatomot jelent, reagáltatunk. Az itt használt kiindulási vegyületet az előbbi eljárásváltozatban ismertetett körülmények között végrehajtott kondenzációs reakcióval állíthatjuk elő. Az így kapott III általános képletű vegyületnek egy szerves oldószerre, így acetonnal, metanollal vagy etanollal készített oldatához egy alkáli-vegyületet, így nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumetoxidot vagy káliumhidroxidot adunk, és a III általános képletű vegyületet egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót végezhetjük szobahőmérsékleten, vagy visszafolyató hűtő alatt való forralással. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kitűnő megelőző és gyógyító hatást fejtenek ki a patkányokon kísérletileg előidézett különféle típusú gyomorfekélyre. E vegyületek meggyorsítják a gyógyulást ecetsav injekcióval előidézett krónikus gyomorfekély esetén, megakadályozzák a gyomorszáj elkötésével előidézett fekélyt és eróziót (Shay•féle fekély), és gátolják az állatokon bezárással és vízbemerítéssel előidézett, úgynevezett stresszfekélyt, valamint az aszpirin beadásával előidézett ígynevezett aszpirin-fekélyt és eróziót. A találmány szerinti vegyületek beadása után megfigyelésünk szerint a központi idegrendszer és az autonóm idegrendszer semmilyen károsodást nem szenvednek. A találmány szerinti vegyületek hatásosak mind az akut, mind a krónikus gyomorfekéllyel szemben, gyorsítják a megsérült gyomornyálkahártya regenerálódását, megakadályozzák a gyomorfekély kifejlődését és kiújulását, és kitűnő gyógyhatást mutatnak a korábban kifejlődött gyomorfekéllyel szemben. E vegyületek ezenkívül enyhe gátló hatást fejtenek ki a gyomorfekély kifejlődését előidéző agresszív anyagok, így a sósav vagy pepszin kiválasztására, azonban nem mutatnak olyan mellékhatásokat, amilyeneket az antikolinerg hatású gyógyszerek beadásakor lehet tapasztalni. A találmány szerinti vegyületekben a 3-metil-2- -butenil-csoport minden bizonnyal jelentős szerepet játszik a nyálkahártya ellenállásának és a szövetek regenerálódásának elősegítésében. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is kitűnő gyomorfekély- elleni hatást mutatnak, e vegyületeket azonban szükség esetén más hatóanyagokkal együtt is adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületek toxicitása rendkívül kicsi. Az egerek és patkányok közül, melyeknek e vegyületekből orálisan testsúly kilogrammonként 5 grammot vagy intraperitoneálisan testsúly kilogrammonként 2 grammot adtunk be, 96 órán belül egy sem pusztult el. A vegyületeket hosszú időn át biztonságosan adagolhatjuk, mivel semmiféle kísérő mellékhatás nem jelentkezik. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be gyomor- vagy bélfekély, hiperaciditás, akut és krónikus gastritis, krónikus székrekedés, krónikus hasmenés, hipogastralgia vagy bármilyen más gyomorbetegség esetén. Humán dózisa 20-150 mg. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyösnek tartjuk a következő táblázatban felsorolt vegyületeket: A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 218 mg 4-(3-metil-2-buteniloxi)-acetofenon és 200 mg 4-(3-metil-2-buteniloxi)-benzaldehid 8 ml etanollal készített szuszpenzióját hozzáadjuk 3 ml 50%-os káliumhidroxid oldathoz, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután híg sósavval megsavanyítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot háromszor 30 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az extraktum bepárlása után kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 333 mg 4,4’-bisz-(3-metil-2-buteniloxi)-benzilidénacetofenont kapunk, amely 0,08 mmHg nyomáson 99—102 C°-on fon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
