172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
19 172545 20 nociklitol-csoport helyettesít — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy -CH2Y általános képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatomot, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkilaminoalkil-, aminohidroxialkil-, N-alkilaminohidroxialkil-, fenil-, benzil- vagy tolil-csoportot jelent és az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak, és amino- vagy hidroxil-szubsztituens esetén a szubsztituensek különböző szénatomokon vannak, és X! hidroxilcsoportot jelent - továbbá gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, amelynek lényege, hogy a fenti 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok olyan származékát, amelynek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy IV általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti, ahol R és Xj a fenti jelentésüek, és a 4,6-di-0-(aminoglikozü)-2-dezoxi-sztreptamin-származékban az 5-hidroxil-csoport kivételével az amino- és hidroxilcsoportok reduktívan vagy bázikusan vagy enyhe savas hidrolízissel eltávolítható csoportokkal védettek, oxidáljuk, a kapott N-védett-0-védett-5-dehidro-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamint alkálifémbórhidriddel reagáltatjuk, a kapott termékről a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben olyan terméket, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, olyan termékké alkilezünk, amelynek képletében R -CH2Y általános képletű csoportot jelent, ahol Y a fenti jelentésű, és a terméket adott esetben gyógyászatiig elfogadható sója alakjában elkülönítjük. Ebben az eljárásban olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek N-védettek és O-védettek az erősen gátolt 5-helyzetű hidroxilcsoport kivételével, és előállításuk a fent ismertetett módon védőcsoportok bevitelével történik. A reakció első lépésében használt oxidálószer előnyösen ruténiumtetroxid, krómsav acetonban vagy krómtrioxid-piridin komplex metilénkloridban. A kapott 5-dehidro-vegyület a XIV-XXI általános képletű vegyületektől csak abban különbözik, hogy 5 \ ! az 5-epiazido-csoport ( N3 ) helyett 5-oxo-csoport Az oxidációt általában szerves oldószerben, például acetonban, ha krómsavat használunk, vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen metilénkloridban végezzük, ha krómtrioxid-piridin komplexet, vagy ruténium-tetraoxidot használunk oxidá lőszerként, és a reakcióhőmérséklet körülbelül 0 C°-tól 40 C°-ig terjedhet, előnyösen 20—40C°. A találmány szerint az eljárás második lépésében az N- és 0-védett-5-dehidro-4,6-di-0-(aminoglikozil)-közbülső vegyületet a megfelelő 5-epi-közbülső vegyületté redukáljuk előnyösen csökkentett reakcióképességű alkálifémbórhidridekkel, például nátrium-, kálium- vagy lítium-tri-szec-butil-bórhidriddel, habár bármilyen alkálifémbórhidrid, például nátrium- vagy káliumbórhidrid is használható. A reakciót általában kevés szénatomos alkanolban, például metanolban vagy éterben, például dioxánban vagy előnyösen tetrahidrofuránban 0 és 50 C°, előnyösen 0 és 25 C° között végezzük az alkálifémbórhidridekkel végzett redukció ismert módszerei szerint. Az eljárás egyik jellegzetes végrehajtási módja szerint az N-védett-0-védett-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamint, például l,3,2’,6’,3”-penta-N-benziloxikarbonil-2”-0-acetil-gentamicin C i a-t feloldjuk metilénkloridban és krómtrioxid-piridin komplexei szobahőmérsékleten reagáltatjuk, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció befejeződik, ez körülbelül 28 óra. A kapott 5-keto-közbülső vegyületet, azaz az O-védett-N-védett-5-dehidro-4,6-di-0-aminoglikozil-2-dezoxi-sztreptamint, például 1,3,2’,6’,3”-penta-N-benziloxikarbonil-5-dehidro-2”-0-aeetil-gentamicin Cla-t ismert módon éterrel extraháiva, majd az oldószert elpárologtatva elkülönítjük, és a maradékot kromatografálással tisztítjuk. Ezután az 5-keto-közbülső vegyületet kevés szénatomos alkanolban vagy éterben, előnyösen tetrahidrofuránban feloldjuk, és alkálifémhidridet, például lítium-tri-szec-buíil-bórhidridet adunk hozzá, rendszerint 1 mól aminoglikozidra 2—4 mól fémbórhidridet számítva, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten körülbelül 20 óra hosszat keverjük. A kapott N-védett-O-védett-5- -epi-aminoglikozidot általában úgy különíthetjük el, hogy a reakciókeverékhez nátriumkloridot adunk, majd etilacetáttal extraháljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ezután az 5-epi-aminoglikozid-közbülső vegyületről az N- és O-védőcsoportokat a fent ismertetett módon eltávolítjuk, például nátriummal cseppfolyós ammóniában a benziloxikarbonil-csoportokat lehasítjuk, majd nátriumhidroxidda! magasabb hőmérsékleten kezeljük. d) A találmány szerinti fenti a)-c) eljárással előállított bármelyik olyan 5-epi-azido-, 5-epi-amino- vagy 5-epimer-vegyületet, amelynek 1,3-diaminociklitol-csoportjában az 1-helyzetű aminocsoport szubsztituálatian, a -CH2Y csoportnak az 1-helyzetben való bevitelére, ahol Y a fenti jelentésű, ismert módon alkiiezhetjük. Az egyik alkilezési eljárás szerint a vegyületet, amely az 1-helyzet kivételével bármilyen helyzetű amino-védőcsoportot tartalmazhat, egy VIII általános képletű aldehiddel — ebben a képletben Y’ jelentése azonos Y fenti jelentésével, és bármely amino- vagy hidroxilcsoport védve lehet — hidrid-donor redukálószer jelenlétében reagáltatjuk, és kívánt esetben a molekulában jelenlevő összes védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt az eljárást, amikor a 4,6-di-0-(aminoglikozil)-l,3-diaminociklitol 1-N-szubsztítuálatlan származékának 1-amino-csoportját szelektíven egy aldehiddel kondenzáljuk, majd in situ redukálva a 4,6-d i-0-(aminogíikozil)-l ,3-diaminociklitol 1-N-CH2Y származékát állítjuk elő, általában szobahőmérsékleten levegő jelenlétében végezzük, de előnyösen iners atmoszférában, például argon- vagy nitrogéngázban is véglehajthatjuk. Hidrid-donor redukálószerként dialkilaminoboránokat, például dimetilaminoboránt, dietilaminoboránt és előnyösen morfolinboránt, tetraalkilammónium-cianobórhidrideket, például tetrabutilammónium-cianobórhidridet, alkálifémbórhidrideket, például nátriumbórhidridet és előnyösen alkálifém-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SS 60 65 10
