172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
21 172545 22-cianobórhidrideket, például lítium-cianobórhidridet és nátrium-cianobőrhidridet használhatunk. Az eljárást alkalmasan iners oldószerben végezzük. Habár vízmentes aprotikus oldószerek használata időnként előnyösnek bizonyulhat, például morfolinoborán hidrid-donor redukáiószer használata esetén tetrahidrofurán, a reakciót mégis inkább protikus oldószerekben, például kevés szénatomos alkanolban vagy előnyösen vízben vagy vizes, kevés szénatomos alkanolban, például vizes metanolban vagy etanolban végezzük, és más, vízzel elegyedő oldószerpárok, például vizes dimetilformamid, vizes hexametilfoszforamid, vizes tetrahidropirán és vizes etilénglikol-dimetiléter is használható. Az eljárást szokásosan 1 — 11, előnyösen 2—5 pH-értéken végezzük, legelőnyösebb a 2,5 és 3,5 közötti pH. Az előnyös savas közeget ügy állíthatjuk elő, hogy az aminociklitol-származékhoz szerves savat, például ecetsavat, trifluorecetsavat, p-toluolszulfonsavat vagy szervetlen savat, például sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy salétromsavat adunk. Eközben savaddíciós sók képződnek, és legelőnyösebb általában a kénsawal alkotott savaddíciós sók használata. Optimális eremények érhetők el, ha a molekulában levő összes aminocsoportot teljesen semlegesítjük. Általában a kívánt kiindulási savaddíciós sót in situ lehet előállítani a kívánt savnak, például kénsavnak a 4,6-di-0-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitol-származék protikus oldószerrel, például vízzel készült szuszpenziójához vagy oldatához történő hozzáadással mindaddig, amíg az oldat pH-értéke a kívánt lesz. Aminoaldehid reagens használata esetén a párhuzamos mellékreakciók kiküszöbölésére előnyös az aldehid aminocsoportjának megvédése, például a reakció előtt acil-védőcsoporttal, így acetamidovagy ftálimido-csoporttal stb., majd a kapott termékből az N-védőcsoportot eltávolítjuk. Előnyös lehet hidroxiltartalmú aldehidekben a reakció során a hidroxilcsoportok megvédése, de ez nem feltétlenül szükséges. eljárásban részlegesen N-védett közbülső vegyületek is használhatók. Például olyan 1 N-szubsztituálatlan származékot használhatunk, amelynél a 6’-helyzetű aminocsoport N-védett, például a ó’-N-terc-butoxikarbonil-5-epi-azido-5-dezoxi-sisomicin kénsavas addíciós sója vagy egy olyan 1-N-szubsztituálatlan származék, amelyben a 2’- és 3-helyzetű aminocsoportok N-védettek, például 2’,3-di-N-trifluoracetil-5-epigentamicin Ci kénsavas addiciós sója, és a megfelelő részlegesen N-védett-1-N-alkil-származékot, például l-N-etil-6’-N-terc-butoxikarbonil-5-ep i -a zido-5-dezoxi-sisomicint és 1 -N-etil-2’,3-di-N-triíluoracetil-5-epigentamicin C) -t kapjuk, amelyről az N-védőcsoportot ismert módon eltávolítva a találmány szerinti l-N-alkil-5-epi-vegyületet, például l-N-etil-5-epi-amino-5-dezoxi-sisomicint és l-N-etil-5-epi-gentamicin Ci-t kapjuk. A 4,6-di-0-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolok 1—N—CH2Y származékai úgy is előállíthatok, hogy egy 4,6-di-0-(aminoglikozil)-l,3-diaminociklitol részlegesen N-védett származékában az 1-amino-csoport Schiff-bázis-származékát redukáljuk, majd az N-védőcsoportokat eltávolítjuk. Például a 2’,3-di-N-trifluoracetil-5-epi-gentamicin Ci -t egy aldehiddel, például benzaldehiddel, fenilacetaldehiddel vagy acetaldehiddel reagáltatva a megfelelő 3”,4”-oxazolidin-1-ilidén Schiff-bázissá alakítjuk, amelyet nátriumbórhidriddel és metanolos nátriummetoxiddal rédukálva a megfelelő 1-N-CH2 Y-3”,4”-oxazolidint kapjuk, és ezt savval kezelve jutunk a találmány szerinti 1— N—CH2Y-5-epi-vegyíilethez, például l-N-benzil-5-epigentamicin Ci-hez, l-N-fenetU-5-epi-gentamicin Ci-hez és l-N-etil-5-epi-gentamicin Ci-hez. Ezekben az eljárásokban olyan N-védőcsoportokat használunk, amelyek az 1-N—CH2Y-5-epi-vegyületek előállítása után könnyen eltávolíthatók az 1—N—CH2Y szubsztituensek károsítása nélkül. Ezek a csoportok jól ismertek, példaképpen az amino-védőcsoportok közül megemlíthetjük a 2,4-dinitrofenil-csoportot, acilcsoportokat, például acetil-, propionil- és benzoil-csoportot, alkoxikarbonil-csoportokat, például metoxikarbonil-, etoxikarbonil- vagy 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil- és 2-jódetoxikarbonil-csoportokat, továbbá az arilalkoxikarbonil-csoportokat például benziloxikarbonil- és 4-metoxibenziloxikarbonil-csoportokat. e) Egy másik alkilezési eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek I általános képletű csoportjában R legfeljebb 5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, az, hogy egy 1-N-szubsztituálatlan vegyületet, amely az 1-helyzet kivételévei bármely helyzetben amino-védőcsoportot tartalmaz, és az 1-amino-csoport aktivált lehet, olyan alkilezőszerrel reagáltatunk, amely a legfeljebb 5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoportot és egy lehasadó csoportot tartalmaz, majd a védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben a molekulában jelenlevő aktiváló csoportokat is eltávolítjuk. Az eljárásban előnyösen használható alkilezőszerek közül megemlíthetjük az alkiljodidokat, alkilbromidokat, dialkilszulfátokat, alkilfluorszulfonátokat és alkil-p-toluolszulfonátokat, amelyekben az alkilcsoport a kívánt, legfeljebb 5 szénatomos egyenes szénláncú alkilcsoport. Más alkilezőszerek, amelyek előnyösen egy vagy két szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak, például a trialkilaniliniumhidroxid, trialkiloxónium-fluoroborát, trialkilszulfónium-fluoroborát vagy trialkilszulfoxónium-fluoroborát. Ezek az alkilezőszerek egy alkalmas lehasadó csoportot, például Br”. J~ 0S02F', dialkilanilinvagy dialkiléter-csoportot tartalmaznak. A 4,6-di-0-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitol-származék 1-helyzetű aminocsoportja szabad vagy aktivált lehet. Aktiváló csoport például a írifluormetilszulfonil-csoport. Az aktiváló csoportokat a molekulába úgy vihetjük be, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diaminocilditol-származékot, amely az 1-helyzet kivételével bármely helyzetben amino-védőcsoportot tartalmaz, az aktiváló csoportot tartalmazó vegyülettel, például trifluormetilszulfonilkloriddal reagáltatjuk. Az 1-amino-csoportot úgy is alkilezhetjúk, hogy akrünitril és az 1-helyzet kivételével bármely helyzetben amino-védőcsoportot tartalmazó 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitol reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
