172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
17 172545 18 után könnyen eltávolítható. Más védőcsoportok a redukciós lépés után is megmaradnak, azonban például az N,0-karbonil-csoportokat vizes bázis oldattal magasabb hőmérsékleten távolíthatjuk el. Az acetálok és ketálok eltávolítására savas hidrolízis szükséges. Ha a közbülső vegyületekről a védőcsoportokat reduktívan távolítjuk el, akkor előnyös katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálni, ha az 5-epi-4,6- - d i - 0 - ( a minoglikozil )-2-dezoxi-sztreptamin-N-védett-O-védett közbülső vegyületek telítettek, azaz a gentamicin A, B, Bj, Cl5 Cla, C2, C2a, C2b és X2, tobramicin, kanamicin A és B, 3’,4’-didezoxikanamicin B, G—418, JI—20A és JI—20B antibiotikumok 0- és N-védett származékainak dimetilformamiddal kapott közbülső termékei. Másrészt ha olyan N-védett-0-védett-5-epi-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin közbülső termékekről távolítjuk el a védőcsoportokat reduktív úton, amelyek kettős kötést tartalmaznak, azaz sisomicin, verdamicin, G—52, 66—40B és 66—40D antibiotikumok származékairól, akkor a redukciót a kettős kötés redukálódásának elkerülésére alkálifémmel cseppfolyós ammóniában végezzük. Ha a védőcsoportok eltávolítását hidrogénnel katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, akkor katalizátorként elsősorban palládiumot, előnyösen palládium-szenet használhatunk. A védőcsoportok hidrogenolízisét általában szobahőmérsékleten kevés szénatomos alkánsavban, előnyösen ecetsavban végezzük, habár más oldószerek, például kevés szénatomos alkanolok is használhatók. A hidrogénezést addig folytatjuk, amíg a hidrogénnyomás gyakorlatilag nem változik, és a találmány szerinti 5-epi-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin elkülönítésére az oldószert például desztillációval eltávolítjuk, és az N- és O-védett 5-epi-2-dezoxi-sztreptamin közbülső vegyületet bázissal kezeljük, és ha acetál- vagy ketálcsoport van jelen, vizes savval kezeljük a fennmaradó védőcsoportok eltávolítására. Az eljárás egyik jellegzetes végrehajtási módja szerint a XIV-XXI általános képleteknek megfelelő 5-O-hidrokarbonszulfonil-N-védett-O-védett közbülső vegyületet, amely azonban az 5-helyzetű szénatomon epi-azido-csoport (^3 ) helyett hidrokarbonszulfoniloxi-csoportot (^(J)S02 - szénhidrogén) 5-tartalmaz, például 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-O-metá nszulfonil-2”-0-benzoil-3 ” ,4”-N ,0-karbonilgentamicin Ci-t feloldunk dimetilformamidban és 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot bepároljuk és a maradékként kapott 5-epi-N-védett-0-védett-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptainin közbülső vegyületet ecetsavban feldc^uk és szobahőmérsékleten 4 att kezdeti hidrogéngáz nyomáson 30%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ha a hidrogénnyomás gyakorlatilag állandóvá válik, a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 2n nátriumhidroxiddal magasabb hőmérsékleten, például 100 C°-on kezeljük, ezután ecetsavval semlegesítjük és a terméket ismert módon elkülönítve és tisztítva 5-epi-gentamicin Ci -t, azaz a találmány szerinti egyik baktériumellenes terméket kapjuk. Egy másik előnyös végrehajtási mód szerint az 5-O-hidrokarbonszulfonil-N-védett-O-védett közbülső vegyületet, például l,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-0-metánszulfonil-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-sisomicint vagy l-N-etil-l,3,2’,6’-tetra-N-benzilo x ik a r b o n i 1-5-O-metánszul fonil-2 ”-0-benzoil-3 ”,4”-N,0-karbonil-sisomicint tetra-n-butilammónium-acetátot tartalmazó dimetilformamidban 16 óra hosszat 120C°-on melegítjük, majd az oldatot bepárolva a megfelelő 5-epiacetil-származékot, például 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-0-acetfl-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-sisomicint és a megfelelő 1-N-etil-származékot kapjuk, amelyet vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelünk, majd sem- 20 legesítjük, és elkülönítve, majd kromatograf ál ássál tisztítva 5-epi-vegyületet, például 5-epi-sisomicint és l-N-etil-5-epi-sisomicint kapunk. A közbülső vegyületekben az esetleges acetálvagy ketál védőcsoportokat az N-védőcsoportok 2J eltávolítása után híg vizes savval, például híg vizes ásványi savval, hig trifiuorecetsavval vagy híg alkánsawal, amilyen az ecetsav, távolítjuk el. Ha az N-védett-0-védett aminoglikozid közbülső vegyületekről, amelyek kettős kötést tartalmaznak, például 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-verdamicin dimetilformamiddal kapott közbülső termékéről a karbobenziloxi védőcsoportokat alkálifémmel, például káliummal, lítiummal és előnyösen nátriummal cseppfolyós ammóniában távolítjuk el, akkor a közbülső terméket feloldjuk például tetrahidrofurán és cseppfolyós ammónia keverékében, amelyhez az alkálifémet, például nátriumot, hozzáadtuk, és a reakciókeveréket néhány óra hosszat keveijük. Miután az ammóniát elpárologtatjuk, a fennmaradó 0- és 40 N-védőcsoportokat, például 3”,4”-N,0-karbonil- és 2”-0-benzoil-csoportot nátriumhidroxidot tartalmazó víz hozzáadásával és a reakciókeverék melegítésével, például 100C°-on távolítjuk el. A kapott termék tisztítását kromatografálással végezzük, és így a találmány szerinti 5-epi-aminoglikozidot, például 5-epi-verdamicint kapjuk. A dimetilformamid és N- és O-védett-5-O-hidrokarbonszulfonil-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi- 50 -sztreptamin reakciójával kapott N- és O-védett közbülső vegyületekről a védőcsoportokat magasabb hőmérsékleten bázissal vagy ha acetál vagy ketálcsoportok is jelen vannak, vizes savval távolíthatjuk el. 55 c) A találmány felölel egy új eljárást is a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bj, gentamicin Ci, gentamicin Cia, gentamicin C2, gentamicin C2a> gentamicin C2b» gentamicin X2, tobramicin, verdamicin, kanamicin A, kanamicin B, 3’,4’w -didezoxi-kanamicin B, G—52 antibiotikum, 66—40B antibiotikum, 66—40D antibiotikum, G—418 antibiotikum, JI-20A antibiotikum, JI—20B antibiotikum és sisomicin 4,6-di-0-(aminoglikozü)-2-dezoxi-szreptaminok olyan származékai is előállítására, amelyek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy la általános képletű 1,3-diami-9
