172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
15 172545 16 megfelelő hidrokarbonkarbonil-származékká alakítjuk a karbonsav savkloridjával tercier aminban, előnyösen piridinben, és a savhalogenid moláris mennyiségét az észterezendő hidroxilcsoportok száma szabja meg. Ha az 5-hidroxil-csoporton kívül csak egy szabad hidroxilcsoport van a molekulában, például a 2”-hidroxil-csoport, akkor a savhalogenidet és aminoglikozidot egyenértéknyi mennyiségben használjuk, ha két hidroxilcsoportot kell megvédeni, akkor egy mól aminoglikozidra két mól-egyenérték savhalogenidet használunk. Előnyös legfeljebb 8 szénatomos karbonsavak savhalogenidjeinek használata, például kevés szénatomos alkánsav, amilyen az ecetsav, propionsav, valerilsav és kapronsav savkloridja vagy araUcánsav, például fenilecetsav és arilkarbonsav, például toluilsav és előnyösen benzoesav savkloridja használható. A gentamicin Ci és B fenti intermedieijeit egyenértéknyi mennyiségű benzilkloriddal piridinben reagáltatva a megfelelő 2”~0-benzoil-származékot, azaz 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-gentamicin Ci-t és 1,3-di-N-benzoiloxikarbonil-2’,3’-0-ciklohexilidén-6’,4’3”,4”-di- N,0-kafbonil-2”-0-benzoil-gentamicin B-t kapunk, amelyeket trietilaminban metánszulfonilkloriddal reagáltatva a megfelelő 5-O-metánszulfonil-származékokhoz jutunk. Az 5-helyzet kivételével N-védett és O-védett 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminokat szintén a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használhatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy miután az aminocsoportokat N-benziloxikarbonil-származékokkal és a védett aminocsoportokkal szomszédos hidroxilcsoportokat N,0-karbonil-származékokkal megvédtük, az összes többi hidroxilcsoportot az 5-hidroxil-csoport kivételével hidrokarbonkarbonil-csoporttá alakítva védjük meg a szomszédos hidroxilcsoportoknak először acetál- vagy ketál-csoportokkal történő megvédése nélkül. Például az 1,3-di-N-benziloxikarbonil-6’,4’,3”,4”-di-N,0-karbonil-gentamicin B-t 3 mólegyenérték benzoilkloriddal piridinben reagáltatva a megfelelő 2’,3’,2”-tri-0-benzoát-származékot kapjuk, amelyet metánszulfonilkloriddal piridinben reagáltatva a találmány szerinti eljárásban felhasználható vegyületté, azaz 1,3-di-N-benziloxikarbonil- 5 -0-metánszulfonil-2’,3’,2”-tri-0-benzoil-6,,4’,3”,4”-di-N,0-karbonil-gentamicin B-vé alakítunk. A találmány szerinti eljárásban használható új kiindulási vegyületeket, azaz olyan vegyületeket, amelyek képletében a II általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoportban X’ hidroxilcsoportot jelent [5-epi-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok], és N- és O-védettek az összes helyzetben az 5-helyzet kivételével, a továbbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A találmány szerinti vegyületek ismert módszerekkel, továbbá új eljárásokkal állíthatók elő. b) Az egyik új eljárás szerint a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bj, gentamicin Ci gentamicin Cla, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C2b, gentamicin X2, tobramicin, verdamicin, kanamicin A, kanamicin B, 3’,4’-didezoxi-kanamicin B, G—52 antibiotikum, 66—40B antibiotikum, 66-40D antibiotikum, G-418 antibiotikum, JI—20A antibiotikum, JI-20B antibiotikum és sisomicin 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok új származékait, amelyek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot la általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy -CH2Y csoportot jelent, ahol Y hidrogénatomot, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkilaminoalkil-, aminohidroxialkil-, N-alkilanünohidroxialkil-, fenil-, benzil- vagy tolil-csoportot jelent, és az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak, és az amino- és hidroxil-szubsztituensek különböző szénatomokon vannak, és Xi hidroxilcsoportot jelent - és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a fenti 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok valamely származékát, amelynek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy III általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti, ahol R a fenti jelentésű, és X’ adott esetben szubsztituált hidrokarbonszulfoniloxi-csoport, és a 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin-származékban a hidroxil-, és aminocsoportok reduktívan vagy bázikus vagy enyhe savas hidrolízissel eltávolitható védőcsoportok, dimetilformamiddal 80 és 155 C° között reagáltatunk, majd a kapott termékről a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben olyan vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, olyan vegyületté alkilezünk, amelynek képletében R -CH2Y csoportot jelent, ahol Y a fenti jelentésű, és a kapott terméket vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját elkülönítjük. A reakciót dimetilformamidban vagy előnyösen tetraalkilammónium-alkanoát jelenlétében végezzük. Az 5-O-hidrokarbonszulfonil-származékot dimetilformamidban visszafolyatási hőmérsékleten, azaz 155 C° körül reagáltatjuk, mivel a reakció sebessége általában itt nagyobb, mint alacsonyabb hőmérsékleten. Ha a reakciót tetraalkilammónium-alkanoát jelenlétében végezzük, akkor a reakció alacsonyabb hőmérsékleten, például 100— l40C°-on is jól végbemegy, és a terméket tiszta alakban jó kitermeléssel kapjuk. Általában tetra-n-butilammónium-acetátot használunk, de más tetraalkilammónium-alkanoátok, például tetraetilammóniumacetát, t e t r a m etilammóniumacetát, tetraetilammóniumformiát, tetra-n-butilammóniumformiát stb. is használható. A tetraalkilammónium-alkanoát moláris mennyisége egy njól aminoglikozidra vonatkoztatva általában 1,5-5 mól lehet. Az N-védett-O-védett-5-O-hidrokarbonszulfonil(vagy szubsztituált hidrokarbonszulfonil)-4,6-di-0- -(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok és dimetilformamid reakciójával kapott közbülső vegyületeket hidrolizálva a találmány szerinti 5-epi-vegyületeket kapjuk. Ha tetra-n-butilammónium-acetátot dimetilformamiddal együtt alkalmazunk, akkor közbülső vegyületként a megfelelő N-védett-O-védett 5-epi-O-acetil-származékot kapjuk, amelyet hidrolizálva a találmány szerinti 5-epi-vegyülethez jutunk. Különösen előnyös a reduktívan eltávolítható védőcsoportok használata az eljárásban, mivel reduktív módszerekkel az 5-helyzet epimerizálása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 40 65 8
