172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
13 172545 14 5-epi-azido-csoporttól mentesek, és 5-hidroxil-csoportot tartalmaznak, állítjuk elő szerves szulfonilhalogeniddel, előnyösen metánszulfonilkloriddal tercier aminban, általában trietilaminban reagáltatva. Ha az 5-Ohidrokarbonszulfonil (vagy 5 -O-szubsztituált hidrokarbonszulfonil)-4,6-di-0- -(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamint, amely aminocsoportokat tartalmaz, és az összes hidroxilcsoport reduktívan és/vagy bázisos vagy enyhe savas hidrolízissel lehasítható, a megfelelő XIV—XXI általános képletű 5-epi-azido-5-dezoxi-vegyületté alakítjuk, akkor a kiindulási anyagként használt 5-O-hidrokarbonszulfonil-származékot, például az l,3,2’,6’-tetra-N-b enziloxikarbonil-5 -O-metánszulfonil-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-sisomicint vagy 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-0-metáns zulfonil-2 ”-0-benzoil-3 ” ,4”-N ,0-karbonil-gentamicin CÍ-t általában dimetilformamidban feloldjuk, amelyhez legalább egyenértéknyi mennyiségű vagy általában fölöslegben argon-atmoszférában nátriumazidot adunk. A reakciót általában 100 C° fölé melegítjük, amíg az 5-O-metánszulfonil-vegyület vékonyrétegkromatografálással nem mutatható ki. A kapott terméket általában a reakciókeverék bepárlásával, a maradéknak savmentes szerves oldószerben való feloldásával, majd a szerves oldat vízzel való mosásával elkülönítjük, a mosott szerves oldatot ezután bepárolva maradékként az 5-epi-azido-5-dezoxi-vegyületet kapjuk, például l,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-azido-5-dezoxi-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-sisomicint vagy 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-azido-5-dezoxi-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-gentamicin Ci -t. A megfelelő 5-epi-azido-5-dezoxi-kiindulási vegyületek előállításához és önmagukban is kiindulási vegyületként alkalmas N-védett-O-védett-5-O-hjdrokarbonszulfonil-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminokat az ismert, nem védett 4,6- d i- 0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminokból, azaz 4-0-aminoglikozil-6-0-garozaminil-2-dezoxi-sztreptamin-antibiotikumokból, igy gentamicin B-ből, gentamicin Bfből, gentamicin C( -bői, gentamicin Cia-ból, gentamicin C2-ből, gentamicin C2a-ból, gentamicin C2b-ből, gentamicin X2-ből, sisomicinből, verdamicinből, G-418 antibiotikumból, JI-20A antibiotikumból, JI-20B antibiotikumból és G—52 antibiotikumból, és 4,6-di-O-( aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminokból, azaz gentamicin A-ból, tobramicinből, 66—40B antibiotikumból, 66—40D antibiotikumból, kanamicin A-ból, kanamicin B-ből, és 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-ből állíthatjuk elő. Előnyösek a gentamicin Cj, Cla, C2 C2a, C2b, 66-40D antibiotikum, verdamicin, G—52 antibiotikum és sisomicin, amelyek a legkönnyebben alakíthatók át a találmány szerinti vegyületekké, azaz a megfelelő 5-epi-azido-5-dezoxi- és 5-epi-amino-5-dezoxi-származékokká és 5-epimerekké. A fent említett 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin antibiotikumok ismertek. A gentamicinok közül a gentamicin X2-t az irodalomban néha gentamicin X-szel jelölik. A gentamicin C2b-t az irodalomban néha gentamicin C2a-nak is nevezik. Ha a találmány szerinti 1—N—CH2 Y-származékokat a megfelelő kiindulási anyagokon keresztül állíthatjuk elő, az l-N-CH2-Y-N-védett-0-védett-5-0- -hidrokarbonszulfonil-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok a fent ismertetett 1-N-nem-szubsztítuált-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok 1-N—CH2-Y származékaiból származtathatók. Ezek a vegyületek ismertek. Ha az N-védett-O-védett-5-O-hidrokarbonszulf o n i 1 -4,6- d i-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin-vegyületeket állítjuk elő, akkor az aminocsoportokat először reduktívan vagy bázikus hidrolízissel eltávolítható amiddá alakítva védjük meg. A találmány szerinti eljáráshoz előnyös az aminocsoportot N-benziloxikarbonil-származékká alakítva megvédeni, például l,3,6’,3”-tetra-N-benziloxikarbonil-gentamicin B és l,3,2’,6’,3”-penta-N-benziloxikarbonil-gentamicin Ci. A kapott, a 6-helyzetű szénatomon garozaminiloxi-csoportot tartalmazó N-védett-aminoglikozidokat alkálifémhidriddel, általában nátriumhidriddel dimetilformamidban reagáltatjuk és így a 3”-N-hidroxikarboniloxikarbonil-védőcsoport a 4”-hidroxi-csoporttal gyűrűvé záródva oxazolidinon-származékot, azaz 3”,4”-N,0-karbonil-vegyületet alkot. Olyan aminoglikozidoknál, amelyeknél a hidroxilcsoporttal más aminocsoportok szomszédosak, például a 6’-amino- és 4’-hidroxil-csoport a gentamicin B-ben, más N,0-karbonil-származékok képződnek, így ha 1,3,2’,6’,3”-penta-N-benziloxikarbonil-gentamicin Ci-t vagy l,3,6’,3”-tetra-N-benziloxikarbonil-gentamicin B-t nátriumhidriddel dimetilformamidban reagáltatuok, oxazolidinon-származékokat, azaz 1,3,2’, 6’-tetra-N-benziloxikarbonil-3 ”,4”-N ,0-karbonil-gentamicin Ci-t és 1,3-di-N-benziloxikarbonil-6’,4’,3”,4”-di-N,0-karbonil-gentamicin B-t kapunk. Ha olyan baktériumellenes vegyületek aminocsoportját védjük meg, amelyek 3”,4”-N,0-karbonil-származékot nem tudnak képezni, például olyan kiindulási vegyületek, amelyeknek nincs 6-O-garozaminil-szubsztituensük, így a gentamicin A és 3’,4’-di-dezoxi-kanamicin B, akkor az aminocsoportok megvédésére általában kevés szénatomos alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionü-csoportot használhatunk a baktériumellenes szemek etanolban megfelelő savanhidriddel való kezelésével, és így a megfelelő N-(kevés szénatomosj-alkanoilaminoglikozidot kapjuk. Például a gentamicin A-t ecetsavanhidriddel etanolban reagáltatva N-acetil-gentamicin A-t kapunk. Ezután általában a szomszédos hidroxilcsoportokat védjük meg, amelyek ketonnal vagy aldehiddel vagy valamely származékukkal dimetilformamidban katalitikus mennyiségű erős sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatva ketál- vagy acetálcsoportot alkotnak. Például a fenti gentamicin B-származékot 1,1-dimetoxiciklohexánnal dimetilformamidban p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatva a 2’- és 3’-hidroxil-csoportokon ketálcsoport alakul ki, azaz 1,3-di-N-benziloxikarbonil-2• ,3,-0-ciklohexilidén-6’,4,,3”,4”-N,0-karbonü-gentamicin B-t kapunk. Végül a részlegesen védett aminoglikozid-származékok bármelyik további hidroxilcsoportját, kivéve az 5-hidroxil-csoportot, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
