172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
5 172545 6 A találmány szerinti előnyös 4-0-aminoglikozil-6-0-garozaminil-2-dezoxi-sztreptamin-származékok a gentamicin Ci, gentamicin Cia> verdamicin és sisomicin-származékai, ahol az I általános képletben R hidrogénatom és X azido- vagy aminocsoport, és ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. À találmány szerinti további előnyös 4-O-aminogIikozil-6-0-garozaminil-2-dezoxi-sztreptamin-származékok a gentamicin Ct, gentamicin Cia, gentamicin C2, verdamicin és G—418 antibiotikumok származéka^ ahol az I általános képletben R hidrogénatomot vagy etilcsoportot és X hidroxilcsoportot jelent, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. A találmány felöleli a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bi, gentamicin Cj, gentamicin Cia, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C2b, gentamicin X2, tobramicin, verdamicin, kanamicin A, kanamicin B, 3’,4’-didezoxi-kanamicin B, G-52, 66—40B, 66-40D, G-418, JI-20A, JI-20B antibiotikumok és sisomicin 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok olyan származékainak és savaddíciós sóinak előállítását, amelyek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy V általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti — ebben a képletben Rj -C—Y általános 0 képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatomot, áltól-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkilaminoalkil-, aminohidroxiaikil-, N-alkilaminohidroxialkil-, fenil-, benzil- vagy tolil-csoportot jelent, és az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak, és amino- vagy hidroxil-szubsztituens esetén ezek a szubsztituensek különböző szénatomokon helyezkednek el, és X hidroxil-, azido- vagy aminocsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy sisomicin-származékok esetén az X szubsztituens azido- vagy aminocsoportot képvisel-. Ezek az 1-N-acil-vegyületek az I vagy X-XIII általános képletű vegyületektől csak abban különböznek, hogy az 1-helyzetű aminocsoport acilezett. Azonkívül, hogy közbülső vegyületek olyan I általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R —CH2Y általános képletű csoportot jelent, önmagukban is széles spektrumú baktériumellenes hatást fejtenek ki, különösen értékes vegyületek az 1-N-acetil-, l-N-(S-4-amino-2-hidroxi-butiril)- és l-N-(S-3-amino-2-hidroxi-propionil)-származékok. Az 1-N-acilezett vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói sósavval, kénsavval, foszforsavval, propionsawal, maleinsawal, fenilecetsawal stb. alkotott sók lehetnek. A sók úgy állíthatók elő, hogy a szabad bázist vízben feloldjuk, pH-értékét 4,0-ra állítjuk, majd a kapott oldatot liofllizáljuk. a) A találmány szerint a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bj, gentamicin Cj, gentamicin Cia, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C2b> gentamicin X2, tobramicin, verdamicin, kanamicin A, kanamicin B, 3’,4’-didezoxi-kanamicin B, G-52, 66—40B, 66-40D, G-418, JI-20A, JI 20B antibiotikumok és sisomicin 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok új származékait, amelyekben a 2-dezoxi-sztreptamin-csoport az I általános képletű 1,3-diamino-dklitol-csoporttal helyettesített — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy —CH2Y általános képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatomot, altól-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkilaminoalkil-, aminohidroxialtól-, N-alkilaminohidroxilalkil-, fenil-, benzil- vagy tolilcsoportot jelent, és az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomosak, és ha amino- vagy hidroxilcsoporttal szubsztituáltak, akkor ezek különböző szénatomokon vannak, és X hidroxil-, azido- vagy aminocsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy sisomicin-származékok esetén X azido- vagy aminocsoportot képvisel, ha R -CH2Y általános képletű csoport -, és savaddíciós sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti 4,6-di-O-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin-származékokat, melyek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy II általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és X hidroxil- vagy azidocsoportot jelent -, és az 5-helyzet kivételével az összes helyzetben N-védett és O-védett, a védőcsoportokat eltávolítjuk, és ha olyan 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptamin-származékot kívánunk előállítani, amelynek X jelű szubsztituense aminocsoport, akkor az 5-helyzetű azidocsoportot a védőcsoportok eltávolítása előtt vagy után redukáljuk, és kívánt esetben egy olyan vegyületet, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent, olyan vegyület előállítására, amelynek képletében R -CH2Y csoportot jelent, ahol Y a fenti jelentésű, alkilezünk, és a terméket vagy savaddíciós sóját elkülönítjük. A védőcsoportok eltávolítását és az azidocsoportnak aminocsoporttá való redukcióját ismert módszerekkel végezhetjük. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, amely 5-epi-azido-csoportot tartalmaz, akkor a védőcsoportokat úgy kell megválasztani, hogy az eltávolításukra alkalmazott reakciókörülmények az azidocsoportot ne károsítsák. Általában az N- és O-védőcsoportok bázisos vagy enyhe savas hidrolízissel távolíthatók el, ha a végtermékben az azidocsoport kívánatos. Ebben az esetben a védőcsoportok eltávolítására a vegyületet, amelynek II általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoportjában X’ azidocsoportot jelent, magasabb hőmérsékleten vizes bázissal, és acetálok vagy ketálok jelenléte esetén vizes gyenge savval kezeljük. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, amelynek képletében X hidroxil- vagy aminocsoportot jelent, akkor olyan kiindulási vegyületet használunk, amelynek képletében X hidroxil- vagy azidocsoportot képvisel. Ebben az esetben olyan védőcsoportok is jelen lehetnek, amelyek eltávolítását előnyösen redukciós úton végezzük. Például olyan 5-epi-azido-5-dezoxi-közbülső vegyület esetén, amelynek képletében az 1,3-diaminociklitol-csoport a II általános képletű és az összes O- és N-védőcsoport bázissal eltávolítható, például 1,3,2’, 6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-azido-5-dezoxi-2”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-sisomicin, ezt 100 C°-on vizes nátriumhidroxid-oldattal kezelve a találmány szerinti, baktériumellenes hatású 5-epi-azido-5-dezoxiaminoglikozidot kapjuk, például 5-epi-azido-5-dezoxi-sisomicint. Ha az 5-epi-azido-5- -dezoxi-per-N- és O-védett közbülső vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
