172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
7 172545 8 acetál- és ketálcsoportokat tartalmaznak, amelyek savval eltávolíthatók, például az l,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-azido-5-dezoxi-3’,4’-0-benzilidén-2”-0-benzoíl-3”,4”-N,0-karbonil-JI-20A antibiotikum esetén, bázisos kezelés után a kapott terméket enyhe vizes savval kezeljük, majd a vizes-savas reakciókeveréket enyhe bázissal, például vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A kapott terméket ismert módon, általában kromatografálással tisztítva a találmány szerinti, baktériumellenes hatású 5-epi-azido-5-dezoxi-aminoglikofidot, például 5-epi-azido-5-dezoxi-JI-20A antibiotikumot kapunk. Ha olyan terméket kívánunk előállítani, amely 5-epi-amino-csoportot tartalmaz, akkor az 5-epi-azido-csoportot tartalmazó kiindulási vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az azidocsoportot aminocsoporttá alakítjuk. Az azidocsoport átalakítását általában hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy cseppfolyós ammóniában alkálifémmel végezzük. Hidrogénnel katalizátor jelenlétében előnyösen akkor redukálunk, ha telített 5-epi-azido-4,6-di-0- -(aminoglikozil)-2,5-didezoxi-sztreptamin-N-védett-0- -védett-származékokat, amilyenek a gentamicin A, B, Bj, Ci, Cia, C2, C2a, C2b és X2, tobramicin, kanamicin A és B, 3’,4’-didezoxi-kanamicin B és G-418, JI-20A, JI—20B antibiotikumok, redukálunk. Másrészt ha kettős kötést tartalmazó 5-epi-azido - N-védett-0-védett-4,6-di-0-(aminoglikozil)-2,5-didezoxi-sztreptamin-vegyületeket, így a sisomicin, verdamicin, G-52, 66-40B és 66-40D antibiotikumok származékait redukáljuk, akkor előnyös alkálifémmel folyékony ammóniában redukálni a kettős kötés redukciójának elkerülésére. Ha az 5-epi-azido-5-dezoxi-vegyületet hidrogénnel katalizátor jelenlétében redukáljuk, ákkor előnyösen katalizátorként platinát vagy palládiumot, célszerűen palládiumszenet használunk. A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten kevés szénatomos alkánsavban, előnyösen ecetsavban végezzük, habár egyéb oldószerek, például kevés szénatomos alkanolok is használhatók. A hidrogénezést addig folytatjuk, amíg a hidrogén nyomás csökkenés megszűnik, és a képződött 5-epi-amino-5-dezoxi-származékot úgy különítjük el, hogy az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 5-epi-amino-5-dezoxi maradékot szükség esetén az N- és O-védőcsoportok eltávolítására bázissal és savval kezeljük. Ha a műveletet olyan 5-epi-azido-5- -dezoxi közbülső vegyülettel végezzük, amely per-N-benziloxikarbonil-amino-védőcsoportokat és 3 ” ,4 ’ ’ -N.O-karbonil-védőcsoportokat tartalmaz, akkor a benziloxikarbonil-védőcsoportokat előnyösen a hidrogénezési művelet alatt távolíljuk el, és a kapott 5-epi-amino-5-dezoxi-2”-0-hidrokarbonkarbonil-3”,4”-N,0-karbonil-származékokat csak bázissal, például 2 n nátriumhidroxid-oldattal kell kezelni az acilcsoportok eltávolítására. A kapott baktériumellenes hatású 5-epi-amino-5-dezoxiamino-glikozidokat ezután elkülönítjük és ismert módon tisztítjuk. Például az 5-epi-azido-5-dezoxi-per-N-védett-per-O-védett-közbülső vegyületek, az 5-epi-azido-5- -dezoxi-közbülső vegyületek, így az l,3,2’,6’-tetra- N - b e n z i 1 o xikarbonil-5 -epi-azido-5 -dezoxi-2 ”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-gentamicin Cia hidrogénezését úgy végezhetjük, hogy ecetsavban feloldjuk és szobahőmérsékleten 4att kezdeti hidrogéngáz nyomáson 30%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ha a hidrogénnyomás viszonylag állandósul, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztillálva 5-epi-amino-5- - d ezo xi-2”-0-benzoil-3 ”,4”-N,0-karbonil-gentamicin Cia-t tartalmazó maradékot kapunk, amelyet 2n nátriumhidroxid-oldattal magasabb hőmérsékleten, például 100 C°-on kezelve, majd ecetsavval semlegesítve és az oldatlan anyagot kiszűrve, az oldatot kis térfogatra bepárolva, ezután Amberlite IRC—50 gyantán (H* alak) kromatografálva és ammóniumhidroxiddal eluálva, az eluátumot bepárolva és liofilizálva 5-epi-amino-5-dezoxi-gentamicin Cia-t kapunk. A kiindulási 5-epi-azido-5-dezoxi-per-N-védett-per-O-védett-amino-glikozidban levő esetleges acetál- vagy ketál védőcsoportokat a hidrogénezés és a termék bázisos kezelése után híg vizes savval, például híg ásványi savval vagy trifluorecetsawal vagy általában híg alkánsawal, amilyen az ecetsav, kezeljük. Ha a kettős kötést tartalmazó 5-epi-azido-5- -dezoxi-per-N-védett-per-O-védett aminoglikozidot alkálifémmel, például káliummal, lítiummal vagy előnyösen nátriummal cseppfolyós ammóniában redukáljuk, akkor az 5-epi-azido-5-dezoxi-közbülső terméket, például az l,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-a zido-5-dezoxi-2 ”-0-benzoil-3 ”,4”-N ,0- -karbonil-sisomicint általában oldószerelegyben, például tetrahidrofurán és cseppfolyós ammónia elegyében feloldjuk, ehhez lassan hozzáadjuk az alkálifémet, például nátriumot, és a reakciókeveréket néhány óra hosszat keverjük. Ezután az ammóniát elpárologtatjuk, és az esetleges 0- és N-védőcsoportokat nátriumhidroxidot tartalmazó víz hozzáadásával eltávolítjuk, és magasabb hőmérsékleten, például 100C°-on melegítjük. A kapott termék tisztítását általában kromatografálással végezzük a baktériumellenes 5-epi-amino-5-dezoxi-aminoglikozid, például 5-epi-amino-5-dezoxi-sisomicin kinyerésére. Ha a végtermékben egy 5-epi-amino-csoport jelenléte kívánatos, akkor úgy is eljárhatunk, hogy az összes védőcsoportot eltávolítjuk az 5-epi-azido-csoportot tartalmazó megfelelő végtermékről, és az 5-epi-azido-csoportot 5-epi-amino-csoporttá alakítjuk a fenti körülmények között. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, amelynek I általános képletében X hidroxilcsoportot jelent, akkor egy olyan kiindulási vegyületet, amelynek II általános képletében X’ hidroxilcsoportot jelent, alkalmazunk, és erről távolítjuk el a védőcsoportokat. A védőcsoportokat vizes bázis-oldattal vagy reduktívan eltávolítható védőcsoportok esetén redukálószerrel, például hidrogénnel katalizátor jelenlétében vagy alkálifémmel cseppfolyós ammóniában távolítjuk el, majd vizes bázis-oldattal kezeljük, és ha acetál- vagy ketálcsoport van jelen, akkor vizes savval is kezeljük. Általában a reakciókörülmények az 5-epi-amino-származéknál leírtakhoz hasonlóak. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
