172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
23 172545 24 jával kapott megfelelő di-(2-cianoetil)-származékot a fent felsorolt alkilezőszerekkel alkilezzük, majd a cianoetil-csoportokat eltávolítjuk. Az elkilezési reakciót az aminok ismert közvetlen alkilezési módszereinek körülményei között hajtjuk végre. 0 Egy másik alkilezési eljárás szerint olyan vegyületek előállítására, amelyek I általános képletű csoportjában X hidroxil- vagy aminocsoportot jelent, egy olyan vegyületet, amely az 1-helyzet kivételével bármely helyzetben amino-védőcsoportot tartalmaz, egy VII általános képletű acilezőszerrel — ebben a képletben Y’ jelentése azonos Y fenti jelentésével, de bármely amino- vagy hidroxilcsoport védve lehet — acilezzük, majd az összes védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott 1-N-acil-származékot egy amidot redukálni képes hidrid-származékkal reagáltatjuk. Az 1-N-acil-vegyület redukcióját olyan iners szerves oldószerben végezzük, amelyben az 1-N-acil-származék és az amidot redukáló szer oldódik, és a reagensekkel párhuzamos mellékreakciók fellépése közben nem reagál. Iners szerves oldószerként előnyösen étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilénglikol-dimetilétert stb. használhatunk. Amidot redukáló hidrid-reagensként alumíniumhidrideket és bórhidrideket, például lítiumai umíniumhidridet, lítiumtrimetoxialumíniumhidridet, alumíniumhidridet, diboránt, di-izoamilboránt és 9-bór-biciklo[3,3,l]nonánt (9-BBN) használhatunk. Általában előnyös diborán használata, kivéve, ha a kiindulási vegyület kettős kötést tartalmaz, ekkor a redukciót általában lítiumalumíniumhidriddel végezzük. Az 1-N-acil-közbülső vegyületek előállítását a következőkben ismertetjük. Az 1-N-acil-származékok is a találmány körébe tartoznak, és mint ilyenek különíthetők el. Tehát a találmány eljárás a gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B! gentamicin Ci, gentamicin Cla, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C25, gentamicin X2, tobramicín, verdamicin, kanamicin A, kanamicin B, 3’,4’-didezoxi-kanamicin B, G—52 antibiotikum, 66-40B antibiotikum, 66-40D antibiotikum, G—418 antibiotikum, JI-20A antibiotikum, JI-20B antibiotikum és sisomicin 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok olyan származékainak előállítására is, amelyek képletében a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy V általános képletű 1,3-diamino-ciklitol-csoport helyettesíti - ebben a képletben R! egy -C-Y általános képletű csoportot jelent, ahol Y hidrogénatomot, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkilalkil-, hidroxialkil-, aminoalkil-, N-alkilaminoalkil-, aminohidroxialkil-, N-alkilaminohidroxialkil-, fenil-, benzil- vagy tolil-csoportot jelent, és az alifás csoportok legfeljebb 7 szénatomot tartalmaznak, és az amino- és hidroxil-szubsztituensek különböző szénatomokon vannak, és X hidroxil-, azido- vagy aminocsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy a sisomicin-származékok esetén X azido- vagy aminocsoportot képvisel —, továbbá savaddídós sóik előállítására, amelynek lényege, hogy a fenti 4,6-di-0-(aminoglikozil)-2-dezoxi-sztreptaminok egy olyan származékát, amelyben a 2-dezoxi-sztreptamin-csoportot egy VI általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoport helyettesíti, ahol X a fenti jelentésű, és az 1-helyzet kivételével bármely helyzetben amino-védőcsoportot tartalmazhat, egy VII általános képletű savval - ebben a képletben Y’ jelentése azonos Y fenti jelentésével, de bármely jelenlevő amino- vagy hidroxilcsoport védőcsoportot tartalmazhat - egy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben az összes védőcsoportot eltávolítjuk, majd a terméket vagy savaddíciós sóját elkülönítjük. Az eljárásban használható amino-védőcsoportoknak olyanoknak kell lenniük, amelyek eltávolítása során az 1-N-acil-csoportot nem károsítják az alkalmazott reakciókörülmények, előnyös védőcsoportok például a trifluoracetil-, terc-butoxikarbonil- és benziloxikarbonil-csoportok. Az eljárásban használt kiindulási vegyületek szabad vagy védett aminocsoportokat tartalmazhatnak. Ha olyan kiindulási vegyületek aminocsoportjait védjük meg, amelyek egy 6’-CH2NH2 csoportot tartalmaznak, akkor általában a 6’-amino-csoportot védjük. A gentamicin C! származékait 2’- és 3-helyzetben védhetjük meg. A kiindulási vegyületeket szabad nitrogénbázisként, adott esetben N-védőcsoportokkal vagy olyan vegyületek alakjában alkalmazhatjuk, amely savaddíciós só képzéssel részlegesen semlegesített. A savaddíciós só képzéssel részlegesen semlegesített meghatározás azt jelenti, hogy minden mól 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diaminociklitolhoz a sztöchiometrikusnál kevesebb mól savat használunk, amely a persav addíciós só képzéshez szükséges. Továbbá ez a meghatározás azt jelenti, hogy minden mól 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diaminociklitolhoz legalább 1 mól savat használunk. Például 1 egyenérték 5-epi-gentamicin Ci-hez, amely 5-aminocsoportot tartalmaz, 5 egyenérték savra lenne szükség a persav addíciós só képzéséhez. A savaddíciós sóképzést úgy végezzük, hogy az 5-epi-gentamicin Cj -t kevesebb mint 5 és legalább 1 egyenérték savval, például 4,5, 4,0, 3,5, 3,0, 2,5, 2,0, 1,5 vagy 1,0 egyenérték savval reagáltatjuk. Az eljárás egy előnyös végrehajtási módja szerint a kündulási vegyületet (n-1) egyenérték savval semlegesítjük, ahol n a molekula aminocsoportjainak száma. Tehát az addíciós sók képzése során (n-1) aminocsoport lesz semleges. Érthető, hogy az eljárás előnyösen végrehajtható részlegesen semlegesített kiindulási vegyületekkel, amelyekben (n-1) egyenérték savnál kevesebb vagy több van a savaddíciós sók képzésére fent megadott határokon belül. A pH-határok alapján az eljárást 5,0—9,0, előnyösen 5,0-8,0 pH-értéken végezzük. Legelőnyösebb 6,5-7,5, elsősorban 6,8-7,2 pH-értéken dolgozni. A savaddíciós sók alatt olyan sókat értünk, amelyek a bázisos antibiotikum és egy sav között jönnek létre tekintet nélkül arra, hogy a sav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
