172543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3-fenil-7-benzilidén-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-tiopirano [4,3-c]pirazol-2-il)-alkilaminok előállítására
3 172543 4 fonil-származékok előállíthatok az I általános képlett! vegyület m-klórperbenzoesavval végzett oxidációjával. is. Ha az I általános képletű vegyületet egy egyenérték m-klórperbenzoesavval 2—24 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk, a megfelelő szulfoxid-származék keletkezik. Ha az I általános képletű vegyületet vagy szulfoxid-származékát két egyenérték m-klórperbenzoesavval 2—24 óra hosszat szobahőmérsékleten egy rövidebb ideig enyhe melegítés közben reagáltatjuk, a megfelelő szulfonil-származék képződik. Az 1 általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat alkotnak. Ezek a savaddíciós sók különösen alkalmasak a termék elkülönítésére a reakciókeverékből úgy, hogy a sóképzést a sót nem oldó közegben végezzük. Ezután a szabad bázist az oldat meglúgosításával, például nátriumhidroxid hozzáadásával felszabadítjuk. Bármelyik só előállítható a szabad bázisból és alkalmas szervetlen vagy szerves savból. A savak közül megemlíthetjük a hidrogénhalogenideket, elsősorban a hidrokloridot és hidrobromidot, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, bórátokat, acetátokat, tartarátokat, maleátokat, cihátokat, szukcinátokat, benzoátokat, aszkorbátokat, szalicilátokat, metánszulfonátokat, benzolszulfonátokat, toluolszulfonátokat stb. Az I általános képletű vegyieteknek, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóiknak, 5-oxidjaiknak és 5,5-dioxidjaiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen gyulladást mérséklő és vérnyomást csökkentő hatásuk van. A gyulladást mérséklő hatás különösen ízületi gyulladás esetén merevség és érzékenység kezelésénél értékes. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyieteket gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké, például perorális beadásra alkalmas tablettákká, kapszulákká, oldatokká vagy porokká vagy injekciós beadásra vizes készítményekké dolgozhatjuk fel. A találmány szerinti vegyületek napi adagja 70 kg testsúlyra számítva 100mg-2g, előnyösen 100 mg — lg. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa N,N-Dimetil-3-(3-fenil-7-benzi]idén-2,3,3a,4,6,7--hexahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-2-il)--propilamin 5 g 3,5-bisz-benzilidén-tetrahidro-tiopirán-4-ont 2,1 g 3-dimetilamino-propil-hidrazinnal 50 ml metanolban 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 30 ml acetonitrilből átkristályosítva 3.9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 83-85°. 2. példa N,N-Dimetil-3-(3-fenil-7-benzilidén-2,3,3a,4,6,7--hexahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-2(3H)-propánamin-maleát 3,7 g N,N-dimetil-3-(3-fenil-7-benzilidén-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-2-il)-propilamint (készül az 1. példa szerint) és 1,1 g maleinsavat feloldunk 30 ml meleg acetonitrilben, és hozzáadunk 100 ml étert. Ezután 16 óra hosszat hűtjük, a terméket kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket 3 :20 arányú metanol-éter-elegyből átkristályosítva 4,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 147-149°. 3. példa N, N-Dimetil-3-(3-fenil-7-benzilidén-2,3,3a,4,6,7- -hexahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-2-il)-propilamin-5-oxid A) 3,5-bisz-benzilidén-tetrahidro-tiopirán-4-on-l-oxid 10,4 g nátriumperjodát 50 ml vízzel készült oldatát hozzáadjuk 7,0 g 3,5-bisz-benzilidén-tetrahidro-tiopirán-4-on 300 ml metanollal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket 1 óra hosszat az exoterm reakció miatt jeges fürdőn, majd 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformmal összekeverjük majd szűrjük. A szüredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 ml metanolból kristályosítva 6,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 155—160°. Az anyalúgból további O, 5 g terméket kapunk, amely 154-157°-on olvad. B) N,N-dimetil-3-(3-fenil-7-benzilidén-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-2-il)-propilamin-5-oxid (két izomer) 2,5 3,5-bisz-benzilidén tetrahidro-tiopirán-4- -on-l-oxid és 0,95 g 3-dimetilamino-propil-hidrazin 75 ml metanollal készült keverékét felmelegítjük, és a kapott oldatot 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a metanolt rotációs bepárlón eltávolítjuk és a maradékot 100 ml forró izopropiléterrel eldörzsölve, majd lehűtve 2,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja 138—140°. Alumíniumoxidon etilacetáttal végzett vékonyrétegkromatografálás alapján két vegyület keverékét kapjuk. 10 ml acetonitrilből kristályosítva 0,9 g, 153-155° olvadáspontú terméket kapunk (vékonyrétegkromatografálás alumíniumoxidon etilacetáttal egy folt, Rf-értéke: 0,38). Az acetonitriles anyalúgot bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 4 ml acetonitrüben. Éjszakán át hűtve 0,15 g, 125-127° olvadáspontú terméket kapunk. (Vékonyrétegkromatografálás alumíniumoxidon etilacetáttal, lényegében egy folt, Rf-értéke: 0,31, kevés 0,38- Rf-értékű izomer is kimutatható.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
