172537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanolamin származékok előállítására
3 172537 4 A kiindulási vegyületként felhasznált dl, d \agy 1 vegyületeket a megfelelő dl, d vagy 1 rövidszénláncú glicin-alkilészterekből így például dl, d vagy 1 N-(l-trifluor-metilfenil-2-propil)-N-benzilglicin-etil-észterből állítjuk elő. E vegyületeket a dl, d vagy 1 l-trifluormetilfenil-2-benzilaminopropánból nyerhetjük. A d és 1 l-trifluormetilfenil-2-benzilaminopropánt a megfelelő racém vegyületből kiindulva nyerjük. Az izomérek szétválasztása ismert módon, így például d(+) kámfoszulfonsav vagy d(—) dibenzoilborkősav segítségével történhet. A találmány szerinti eljárás során a V képletű dl, d vagy 1 N-(l-trifluormetilfenil-2-propil)-glidnetilésztert valamely III általános képletű aminoalkanollal reagáltatjuk. A reakciót nátriummetilát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával hajtjuk végre. Az I általános képletű racém vegyületek és ezek izoméijei, valamint e vegyületek fiziológiailag megfelelő savaddíciós sói kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek. A vegyületek előnyösen csökkentik az étvágyat, továbbá a zsír és szénhidrát metabolizmusát szabályozzák. A vegyületeket elhízás, atheroma, továbbá egyéb metabolikus betegségek esetében, amikor a súlycsökkentésére és a súly szabályozására van szükség, előnyösen alkalmazhatjuk. A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony, az LD50 érték 600 és 1600 mg/testsúly kg között van orális adagolás esetén. A vegyületek anorexiás hatását patkányokon vizsgáltuk. A táplálékfelvétel 50%-kal csökkentett 2 órával a vegyületek beadása után. A beadott dózis értéke 1,9-15 mg/kg volt. A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk át. A gyógyászati készítmények előállításához az I általános képletű vegyületeket vagy e vegyületek fiziológiásán elviselhető sóját, továbbá valamely megfelelő hordozó anyagot, mint desztillált vizet, glükózt, laktózt, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, etilcellulózt vagy kakaóvajat alkalmazunk. A fentiek szerint előállított gyógyászati készítmények 5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyászati készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injekció vagy orálisan beadható oldat formájában készíthetjük el. Az 5—100 mg hatóanyagot tartalmazó dózist napi 1-5-ször alkalmazzuk. A találmány tárgyát az alábbi példák szemléltetik. A példákban feltüntetett részértékek súlyrészt jelölnek, az olvadáspontot Kofler-készülékkel határoztuk meg. 1. példa d l-(3-Trifluormetilfenil)-2- -benzilaminopropán. 725 rész d-(+)-kámfoszulfonsavat 3000 rész etilacetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 5 percen belül 850 rész racém 1-(3-trifluormetilfenil)-2-benzilaminopropánt adunk. Az elegy et 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd keverés nélkül 40C°-ra hagyjuk lehűlni. A keletkező csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a csapadékot 200 rész etilacetáttal kétszer mossuk, majd levegőn szárítjuk. 588 rész d (+) kámfoszulfonátot kapunk. Op. 133—137 C°. A kapott anyagot etilacetátból átkristályosítva 475 rész tiszta sót kapunk. (Op. 143-144 0°). Az így kapott sót 2000 rész vízben szuszpendáljuk. A kapott szuszpenziót 500 rész nátriumhidroxiddal, 2000 rész éter jelenlétében meglúgosítjuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük. A hátramaradó vizes fázist 1000 rész éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A szerves fázist csökkentett nyomáson ledesztillálva 241 rész címszerinti vegyületet kapunk. Forráspont 120-122 0°. (0,3 Hgmm) «D • +27,25°. (A tiszta bázis 10 cm-es rétegvastagságban.) 2. példa 1 l-(3-Trifluormetilfenil)-2 -benzilamínopropán. Az 1. példa szerint kapott anyalúgot vákuumban bepároljuk, a maradékot 3000 rész víz és 1000 rész nátriumhidroxid elegyével kezeljük, majd 1500 rész éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 469,5 rész címszerinti vegyületet kapunk. Forráspont: 122-1 26 0° (0,3 Hgmm)’0^=14,7°. (A tiszta bázis 10 cm-es rétegvastagságban) 438 fenti bázikus anyagot 8 perc alatt 617 rész d(—) dibenzoilborkősav 2500 rész vízmentes etanollal készült oldatába öntünk. A kapott csapadékét szűréssel elkülönítjük, 100 rész etanollal kétszer mossuk, majd szobahőmérsékleten megszárítjuk. 532 rész d(-) dibenzoiltartarátot kapunk. Op.: 191—1920°. A kapott anyagot etanolból háromszor átkristályosítjuk. 192 rész tiszta sót kapunk. Op.: 193-194 C°. A kapott anyagot 1000 rész víz, 500 rész nátriumhidroxid és 1000 rész éter elegyében szuszpendáljuk. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, a hátramaradó vizes fázist 500 rész éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentesítjük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítiük. 93.5 rész címszerinti vegyületet kapunk, [ajo • -26,7° (a tiszta bázis 10 cm-es rétegvastagságban). 3. példa dl N-[ 1 -(3-TrifluormetilfeniI)-2 -propil]-N-benzilglicin-etilészter. 92 rész 2. példa szerint előállított vegyület, 57.6 rész brómetilacetát, 47,6 rész káliumkarbonát és 300 rész etanol elegyét 6 óra hosszat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
