172532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 172532 4 leírt reakcióban nem vesz részt. Az előnyös oldószerek példáiként dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, aceton és víz említhetők, különösen a dimetil-formamid bizonyult előnyösnek. A fenti reakció meggyorsítható, ha bázis jelenlétében folytatjuk le. Erre a célra különféle bázisok, mint alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, tercier aminok, például trietil-amin, dimetil-anilin, dietil-anilin vagy piridin alkalmazhatók. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy jéggel történő hűtéssel folytatjuk le. Az így előállított (I) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. Például oly módon járhatunk el, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd 2 pH-értéken etil-acetáttal extraháljuk, ezután az elkülönített etilacetátos kivonatból az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott terméket a szükséghez képest kromatográfiai úton tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás e változatában kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 7/3-halog én a ce t amido-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavak — tehát a (II) általános képletű vegyületek - a következő módon állíthatók elő: Az ismert 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav valamely észterét 4-hidroxi-3,5-di-terc-butil-benzaldehiddel kondenzáljuk, majd a kapott terméket oxidáljuk és ezt követően metanollal reagáltatjuk, amikor is a 7/3-(4-hidroxi- 3,5 -di-terc-butil-benzilidénamino)7a-metoxi-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav megfelelő észterét kapjuk, ebből a vegyületből a benzilidéncsoportot lehasítjuk és így a 7/J-amino- 7 a - me toxi-3-(l - me til-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef- 3- -em-4-karbonsav megfelelő észteréhez jutunk, az így kapott 7-amino-vegyületet azután valamely halogén-ecetsav-halogeniddel reagáltatjuk és végül a kapott közbenső terméket elszappanosítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik változata értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű 7/3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot - e képletben R egy célszerűen benzhidril-csoporttal vagy trimetil-benzil-ammónium-csoporttal védett karboxilcsoportot képvisel — egy (V) általános képletű acil-halogeniddel - e képletben X” halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot, Y’pedig egy 2-karboxi-etiltio-csoportot, a karboxilcsoporton célszerűen benzhidril-csoporttal védett 2-karboxi-etiltio-csoportot vagy trifluormetiltio-csoportot képvisel - reagáltatunk. A kapott reakciőtermékből a védőcsoportot illetőleg védőcsoportokat eltávolítjuk, az így kapott szabad (I) általános képletű savat kívánt esetben valamely nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. A fenti eljárás során a (IV) általános képletű vegyületben szereplő R védett karboxilcsoport előnyösen olyan védőcsoportot tartalmaz, amely savval való kezelés útján eltávolítható a karboxilcsoport felszabadítása céljából. így az R csoport előnyösen egy -COOR’ általános képletű csoport lehet, amelyben R’ képviseli a védőcsoportot, például egy helyettesített vagy helyettesítetlen benzilcsoportot (a helyettesített benzilcsoportok példáiként a benzhidrilcsoport vagy a p-metoxi-benzil-csoport említhető), rövídszénláncú tercier alkilcsoportot, például terc-butil- vagy terc-pentilcsoportot, vagy pedig az alkoxi-részben helyettesítetlen vagy egy vagy több arilcsoporttal helyettesített alkoxi-metil-csoportot (a helyettesített csoportok példáiként a benziloxi-metü-csoport és a metoxi-metil-csoport említhetők). A cefem-gyürűrendszer 4-helyzetében álló karboxilcsoport sóképzés útján is védhető, e célból alkálifémsóvá, például kálium- vagy nátriumsóvá, továbbá aminsóvá, például diizopropilamin-, diciklohexilamin-, trietilamin- vagy piridinsóvá, vagy pedig kvatemer ammóniumsóvá, például trimetil-benzil-ammóniumsóvá alakított karboxilcsoport is alkalmazható. A(IV) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű acil-halogenidekkel való reagáltatását előnyösen valamely savmegkötőszer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy hűtéssel folytatjuk le. Általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószert, például diklór-etánt, kloroformot, diklór-metánt, acetont vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk reakcióközegként. Savmegkötőszerként például az eljárás előző változatának ismertetése során említett bázisok bármelyike alkalmazható. A találmány szerinti eljárás e változatában kiindulási anyagként fölhasználásra kerülő (IV) általános képletű védett 7/?-amino-7a-metoxi-3-(l - -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavak például a 931/72 sz. japán közzétételi irat 5. példájában leírt eljárással állíthatók elő, a 7/3-azido- 7 a - metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav valamely észterét vagy sóját platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. Előállíthatok továbbá az említett észterek oly eljárással is, amilyent a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítására ismertettünk, de a végső reakciólépéseknek a halogén-ecetsav-halogeniddel való reagáltatásnak és az elszappanosításnak az elhagyásával, ebben az esetben előnyösen a benzhidrilésztert állítjuk elő, bár más észterek vagy sók is alkalmasak a találmány szerinti eljárásban való felhasználásra. Abban az esetben, ha Y helyén 2-karboxi-etiltio-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, előnyös, ha az (V) általános képletű halogén-acfl-halogenidben a karboxi-etiltio-csoportot védjük, célszerűen difenil-metü(benzhidril-) csoporttal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
