172532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 172532 6 Az eljárás e változata szerint előállított 70-acilamino -7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol -5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat ugyancsak a szokásos módszerekkel nyerhetjük ki a reakcióelegyből. így például a reakcióelegyet először vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és kívánt esetben a maradékként kapott terméket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk tovább. Ha az (V) általános képletű kiindulási vegyületben az Y’ csoport nincs védve, az R karboxilcsoportot pedig sóképzés útján védjük, akkor a sóképzésre alkalmazott bázis megfelelő megválasztása útján közvetlenül valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható só alakjában kaphatjuk az (I) általános képletű terméket. Más esetben azonban a cefem-gyűrűrendszer 4-helyzetében álló karboxilcsoport védőcsoportját el kell távolítani és - amennyiben Y’ helyén védett 2-karboxi-etiltio-csoport állott,— ez a védőcsoport is eltávolítandó a termékből. A védőcsoportok eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük, előnyösen savas kezelés útján eltávolítható védőcsoportokat alkalmazunk. Ilyen esetekben a védőcsoport eltávolítására elvileg számos különféle sav alkalmas, előnyösen azonban trifluor-ecetsavat vagy valamely más, ezzel egyező savasságú savat alkalmazunk. Ezt a reakciót oldószer jelenlétében vagy enélkül folytatjuk le, oldószer alkalmazása esetén bármely, a reakcióban részt nem vevő oldószer használható. Az előnyös oldószerek példáiként a halogénezett szénhidrogének, mind kloroform vagy diklór-metán, helyettesített vagy helyettesítetlen aromás szénhidrogének, mind benzol, toluol, klór-benzol vagy anizol említhetők, különösen az anizol alkalmazása bizonyult előnyösnek. A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, előnyösen viszonylag alacsony, például 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk, a legkedvezőbb hozamok biztosítása céljából. A reakcióidő az alkalmazott védőcsoport, az alkalmazott sav és adott esetben az alkalmazott oldószer természetétől, valamint a reakcióhőmérséklettől függ, általában 10 perctől kb. 1 óráig terjedhet. A reakció befejeződése után az így kapott (I) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különítjük el a reakcióelegyből. így például a reakcióelegyet valamely gyenge bázis, például dikálium-hidrogén-foszfát vizes oldatával extraháljuk, az elkülönített vizes fázist megsavanyítjuk és valamely alkalmas, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves oldószeres fázisból nyerjük ki azután a kívánt terméket az oldószer eltávolítása úlján. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - e képletben A acetoxi-csoportot vagy karbamoiloxi-c so portot képvisel, Y jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazollal vagy e vegyűlet valamely alkálifémsójával reagáltatunk és kívánt esetben a szabad sav alakjában kapott reakcióterméket sóvá alakítjuk. Ezt a reakciót előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, különösen vízben folytatjuk le, előnyösen valamely alkalikus anyag jelenlétében, minthogy ez a (VI) általános képletű vegyűlet oldódását elősegíti. Ilyen célra alkalmas alkalikus anyagok például az alkálifém-hidroxidok, mint a kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, az alkálifém-hidrogén-karbonátok, mint a kálium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, továbbá az ammónia. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás e változatában kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (VI) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fentivel egyező — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol X” halogénatomot képvisel, Y jelentése pedig a fentivel egyező - reagáltatunk. Előállíthatok továbbá a (VI) általános képletű vegyületek a találmány szerinti eljárás elsőként ismertetett változatához hasonló módon is, valamely 3-acetoximetil-7/?-halogénacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavból vagy 3-karbamoiloxiinetil-7/3-halogénacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavból kiindulva, a megfelelő Y-H általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - való reagáltatás útján. Ha a találmány szerinti eljárás fent ismertetett változatai szerűit előállított (I) általános képletű vegyületet szabad sav alakjában kapjuk termékként, akkor ezt a szabad savat a szokásos semlegesítési eljárások bármelyike szerint alakíthatjuk át a kívánt nem toxikus, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá. Ilyen, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók például az alkálifémsók, különösen a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémsók, különösen a kalciumsók, az egyéb fémsók közül különösen az alumíniumsók, továbbá az ammóniumsók és az aminsók, különösen a trietil-ammónium-, diciklohexilammónium-, dibenzil-ammónium- és N-etil-piperidinium-sók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek — amint ezt már fentebb említettük — értékes baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen mutatnak in vitro és in vivo egyaránt jó hatást. E tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók baktériumellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek baktériumellenes hatását az alábbi táblázat adatai szemléltetik, amelyben az egyes vegyületeknek a különféle kórokozó baktériumokkal szembeni minimális gátló koncentrációját adtuk meg mcg/ml egységekben, összehasonlításul megadtuk e táblázatban az ismert baktériumellenes hatású cefoxitin minimális gátló koncentrációit is ugyanazokkal a kórokozó baktériumokkal szemben. A táblázat fejrovatában az egyes baktériumokat IA—VII jelekkel jelöltük meg, ezek a jelek az alábbi kórokozó baktériumokat jelentik: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
