172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
13 172529 14 étert adunk az elegyhez, a képződött csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, benzollal mossuk és vákuumban 50 C°-on szárítjuk. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így 3,5 g (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-4-(2-metil-[lH]-indol- 3-il)-1 -piperidin-etanol-hidrokloridot kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 140C° (bomlik). Analízis számított: C =67,2%, H =6,81%, N = 6,53%, Cl = 8,27%, talált: C = 67,3%, H = 7,0%, N = 6,3%, Cl = 8,3%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2-metil-[lH]-indol-3-il)-piperidint a következő módon állítjuk elő: A) lépés 1 -benzil-4-(2-metil-[ 1 H]-indol- 3-il)-l ,2,3,6- -tetrahidro-piridin-hidroklorid nem nyel (elméleti = 3 liter). Ezután a katalizátort kiszűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, majd leszívatással 11,7 g hidrokloridot külö- 5 nítünk el. 5,5 g ily módon előállított hidrokloridot 100 ml vízben oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 100 ml metilénkloridot és 10 g káliumkarbonátot kis adagokban és erőteljes keverés közben. A 10 hozzáadást 1 óra alatt hajtjuk végre. Ezután a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és az összes szerves fázist egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 15 maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 3,4 g 4-(2-metil-[lH]-indol-3-il)-piperidint kapunk krémsárga szilárd anyag alakjában. Op. 210 C°. Analízis 20 számított: C = 78,46%, H = 8,47%, N = 13,07%, talált: C = 78.6%, H = 8,5%, N = 12,6%. 13,1 g 2-metil-lH-indolt feloldunk 160 ml ecet- 25 savban. Az oldathoz 10 perc leforgása alatt keverés közben, környezeti hőmérsékleten hozzáadunk 37,8 g benzilpiperidont és az elegy keverését 24 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, tömény ammóniával keverjük és a képző- 30 dött gumiszerű anyagot metilénkloridban felvesszük. Ezt követően az elegyet mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 45,6 g olajos terméket kapunk, amelyet 200 ml metilénkloridban felveszünk. A szerves fázist dekantáljuk, egyenlő 35 mennyiségű tömény nátriumbiszulfit-oldatot és 800 ml vizet adunk hozzá és a keverést két órán át folytatjuk, majd dekantáljuk, a vizes fázist metilénkloriddal újraextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 40 maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 20 ml 5 n hidrogénkloridos etanolt és az elegyet 2 óra hosszat hűlni hagyjuk. A képződött csapadékot vákuum-szűréssel elkülönítjük, izopropanollal mossuk, szárítjuk és vákuumban 45 60C°-on szárítjuk. Ily módon 27,7g l-benzil-4- (2-metil-[l H]-indol-3-il)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot kapunk, amely sárga színű szilárd anyag. Op. 210 C° (bomlik). Analízis számított: talált: B) lépés C =74,43%, N = 8,27%, C =74,6%, N = 8,2%, H = 6,84%, Cl = 10,46%, H = 6,8%, Cl =10,6%. 50 55 4-(2-metil-[ 1 H]-indol-3-il)-piperidin Egy hidrogénező bombába beviszünk 470 ml etanolt, 23,7 g l-benzil-4-(2-metil-[lHJ-indol-3-il)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot és 4,7 g, szénre felvitt, 10%-os palládiumot és addig vezetünk felette hidrogént, ameddig 2910 ml gázt el 60 65 A 7. példa szerinti termék előállításánál kiindulási anyagként használt (dI)-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxint, valamint ennek (dl)-treo-izomerjét, amelyet tovább felhasználunk, a 2-oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-diasztereoizomer-racemátok elegyének kromatográfiás szétválasztása útján kapjuk [ezt az eleget Rosnati és munkatársai írták le, ld. Tetrahedron 18, 289-298 (1962)]. A következő módon dolgozunk: 4,5 g 2-oxiranil-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-diasztereoizomer-racemát-elegyet 210 g „silica H” felhasználásával kromatografálunk, eluálásra 90:10 arányú ciklohexán-etilacetát-elegyet alkalmazunk. A két főfrakciót elválasztjuk és szárazra pároljuk. Ily módon kapunk: - 2,1 g (dl)-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint. Op. 51—52 C°. Ez a két diasztereoizomer racemát egyike.- 1,6 g (dl)-2-oxiranil-2,3-dihidro-1,4-benzodi-oxint. Op. 30 C°. Ez a két diasztereoizomer racemát másika. A külön-külön kapott két racemát konfigurációjának az azonosítását úgy végezzük, hogy a két racemát mindegyikét a két megfelelő a-aminometil-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-metanol-racemáttá alakítjuk és e két származék konfigurációját azonosítjuk. Ebben az esetben a következő módon járunk el: A) 280 ml, ammóniával telített metanolhoz 30 C° alatti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 14 g (dl)-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint, amelyet a fent leírt módon állítottunk elő, és amelynek az olvadáspontja 51—52C°. Az elegyen 6 óra hosszat ammóniagázt buborékoltatunk át keverés közben, a metanolt ledesztilláljuk és így 15,8 g nyersterméket kapunk, amelyet 20 ml metanolban felveszünk és visszafolyatás közben melegítünk. Az elegyet ezután felére betöményítjük és hozzáadunk 60 ml izopropilétert, az egészet állni hagyjuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük, izo-7
