172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
13 172526 14 és 200 ml dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az éteres fázist 300 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 30°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, maradékként 35 g folyadékot kapunk. 0,3 Torr nyomáson, 83°-on desztillálva, 20 g olajos terméket kapunk. Az olaj forráspontja 0,3 Torr nyomáson 83 . Ezt az olajat 300 g kovasavgélt 40—60° forráspontú petroléterben tartalmazó, 60 cm magas és 3,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Az eluálást 1000 ml 40-60° forráspontú petroléterrel, majd 5 térfogatszázalék etilacetátot tartalmazó, 2000 ml, 40-60° forráspontú petroléterrel hajtjuk végre, és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 3. és 4. frakciókat egyesítve és 30°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, száraz maradékként 13 g n-butil-1,3-oxadiolán-2- -karboxilátot kapunk. A glioxálsav-n-butilésztert FJ.Wolf és J. Weijlard módszere szerint [Org. Synth. 35, 18 (1955)] állíthatjuk elő. 12. példa 1,7 5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 2,55 g nátrium-2,2-díetoxi-propionát keverékét 400 ml aceton és 40 ml etanol elegyében keverés és visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, és a kloroformos oldatot megszűrjük, és 150 ml 7 pH-jú pufferoldattal mossuk. Ez a pufferoldat 500 ml, 0,1 mólos vizes monokáliumfoszfát-oldat és 291 ml, 0,1 n nátriumkarbonát-oldat keverékéből áll. A pufferoldatos fázist 100 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, a három kloroformos oldatot egyesítjük, és 100 ml, telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, és a telített, vizes oldatot 50 ml kloroformmal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 15 ml kloroformban oldjuk, és ezt az oldatot 120 g kovasavgélt kloroformban tartalmazó, 36 cm magas, 3 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Az eluálást először 1500 ml kloroformmal, majd 5—10% koncentráció-grádiensű metanolt tartalmazó, 2250 ml kloroformmal hajtjuk végre, és az eluátumot 100 m-es frakciókként szedjük. A 17—27. frakciókat egyesítjük, 30°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott száraz maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk vízmentes hidrogénklorid 1,06 n dioxános oldatának 2 ml-ét, és a kivált vörös színű csapadékot szűrőn elválasztjuk. 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 1,46 g 14-(2,2-dietoxi-propanoiloxi)-daunorubicin-hidrogénkloridot kapunk. A vegyület jellemző adatai a következők: [a]o° = +191,2 ±5° (c = 0,3, metanolban) Rrértéke (ko va savgélen, 88 :15 : 2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,48. A nátrium-2,2-dietoxi-propionátot szokásos módszerek szerint etil-2,2-dietoxi-propionátból állítjuk elő. Az etil-2,2-dietoxi-propionátot C.G.Wermuth és N.Marx módszere szerűit [Bull. Soc. Chim. France 732 (1964)] állíthatjuk elő. 13. példa 5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 5 g vízmentes nátrium-2-fenil-l,2-ditiolán-2-karboxilát keverékét 2300 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 18 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket forrón szűrjük, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott vörös, lakkszerű terméket 500 ml metilénkloridban oldjuk. Ezt a szerves oldatot 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd 250 ml desztillált vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 15 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgélt kloroformban tartalmazó, 2,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Egymásután 2000 ml kloroformmal, majd 4000 ml 1—5% metanol koncentráció-grádiensű kloroformmal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 41-55. frakciókat egyesítve, 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott terméket 30 ml kloroformban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk vízmentes hidrogénklorid 0,91 n dioxános oldatának 3,5 ml-ét. A kivált vörös színű csapadékot szűrőn elválasztva és 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 2,23 g 14-[(2-fenil-l ,3- -ditiolán-2 - il)-karboniloxi]-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [a]p° = +209 ±9° (c = 0,4, metanolban) Rf-értéke (kovasavgélen, 88:15:2:1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,35. A nátrium-2-fenil-l,3-ditiolán-2-karboxilátot a szokásos módszerek alkalmazásával etil-2-fenil-l ,3- -ditiolán-2-karboxilátból állíthatjuk elő. Az etil-2-fenil-l,3-ditiolán-2-karboxilátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. 14. példa §,8 g 14-dietoxiacetoxi-daunorubicin-hidrokloridot 150 ml desztillált vízben feloldunk, az oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatával 8-ra állítjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrőn elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott 2,5 g 14-dietoxiacetoxi-daunorubicint 162 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz 65 ml dietiléteit adunk, mire a reakciókeverék hőmérséklete 32°-ra emelkedik, ekkor azonnal és egyszerre hozzáadunk 3,85 ml trifluorecetsavanhidridet. A reakciókeveréket 5 percig keverjük, majd 250 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
