172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
15 172526 16 A száraz maradékként kapott terméket 10 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 120 g kovasavgélt kloroformban tartalmazó 3 cm átmérőjű, 36 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 500 ml kloroformmal eluálunk, majd 1-től 10 térfogatszázalékig etilacetátot tartalmazó, 4000 ml kloroformmal folytatjuk az eluálást, és az eluátumot 100ml-es frakciókként szedjük. A 16-45. frakciókat egyesítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott terméket 10 ml kloroformban oldjuk, és 20 ml 40-65° forráspontú petroléterrel leválasztjuk. A vörös színű szilárd anyagként kapott csapadékot szűrőn elválasztjuk, petroléterrel mossuk, és 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítjuk. Dy módon 0,9 g 14-dietoxiacetoxi-trifluoracetil-daunorubicint kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [“Id* = +233,7 ±9° (c = 0,385, kloroformban). Rrértéke (kovasavgélen, 93:7 térfogatarányú metilénklorid-metanol eleggyel) = 0,57. 15. példa 7 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 10,7 g vízmentes nátrium-2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetát keverékét 700 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 3,5 óra hosszat forraljuk. Ezután lehűtjük 40°-ra és a reakciókeveréket kovaföldön szűrjük. A szuredéket 20 Torr nyomáson és 35°-on besűrítjük. A kapott maradékot feloldjuk 500 ml kloroformban és az oldatot 3 ízben 200 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Torr nyomáson és 35°-on szárazra bepároljuk. A kapott vörös szilárd maradékot 200 ml etiléterben szuszpendáljuk, szűrjük, 2 ízben 150 ml etilacetáttal és 2 ízben 150 ml etiléterrel mossuk és 0,5 Torr nyomáson és 25°-on szárítjuk. 6,5 g 14-[2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetoxi]-daunorubicint kapunk 2-bisz(4-metil-fenoxi)-ecetsavval alkotott sója alakjában. A szilárd vörös maradékot feloldjuk 150 ml kloroformban, lehűtjük 10°-ra és hozzáadunk 13,5 ml, 0,465 n vízmentes, dioxános sósavat. A vörös csapadékot szűrjük, 2 ízben 50 ml etilacetáttal és 2 ízben 50 ml etiléterrel mossuk. A kapott szilárd vörös maradékot 0,5 Ton nyomáén és 40°-on szárítjuk. 3,5 g 14-[2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetoxij-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. [aß0 = +238 ± 12° (c = 0,299, metanolban). Rf-értéke: 0,4 (kovasavgél lemezen, 88 :15 : 2 : 1 arányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz eleggyel). Az etil-2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetátot, amelyből ismert módon a nátrium-2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetátot állítjuk elő, a következő módon kapjuk: 5,7 g nátriumot feloldunk 160 ml etanolban és hozzáadjuk 27 g p-krezol 20 ml etanollal készült oldatát, majd 1 óra hosszat 20°-on keverjük és ezután hozzáadjuk 20 g diklórecetsav-etilészter 20 ml etanollal készült oldatát, és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük és 20 Torr nyomáson és 40°-on szárazra bepároljuk. A kapott olajat 300 ml etiléterben szuszpendáljuk és 2 ízben 100 ml n nátriumkarbonát-oldattal és 2 ízben 100 ml desztillált vízzel mossuk. Az éteres fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (20 Torr) és 40°-on szárazra bepároljuk. 29 g etil-2-bisz(4-metil-fenoxi)-acetátot kapunk sárga olaj alakjában. 16. példa 3 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 4,7 g vízmentes nátrium-2-bisz(4-metiltio-fenoxi)-acetát keverékét 300 ml acetonban 1 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 35°-ra lehűtjük, és kovaföldön szűrjük. A szüredéket 20 Torr nyomáson és 35°-on bepároljuk. A kapott vörös maradékot 250 ml etiléterben szuszpendáljuk, majd szűrjük, a kapott szilárd vörös maradékot 3 ízben 100 ml etilacetáttal és 3 ízben 100 ml etiléterrel mossuk. A kapott vörös port 700 ml, 10% metanolt tartalmazó kloroformban feloldjuk, és az oldatot 2 ízben 150 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 20 Torr nyomáson és 35°-on szárazra bepároljuk. A kapott vörös port 300 ml etiléterbe szuszpendáljuk, szüljük, 3 ízben 100 ml etilacetáttal és 3 ízben 100 ml etiléterrel mossuk. A kapott szilárd vörös terméket 0,5 Torr nyomáson és 25°-on szárítjuk. 1,5 g 14-[2-bisz(4- -metiltio-fe noxi)-acetoxi]-daunorubicint kapunk 2-bisz(4-metiltio-fenoxi)-ecetsawal alkotott só alakjában. Ezt a vörös terméket 50 ml kloroformban feloldjuk, 5°-ra lehűtjük és hozzáadunk 2,7 ml, 0,465 n vízmentes dioxános sósavat. A vörös csapadékot kiszűrjük, 3 ízben 20 ml etilacetáttal és 3 ízben 20 ml etiléterrel mossuk. A kapott vörös terméket 0,5 Torr nyomáson és 40°-on szárítjuk. 1,1 g 14-[2-bisz(4-metiltio-fenoxi)-acetoxi]-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. [aß0 = +345 ± 18° (c = 0,172, metanolban) Rf-értéke: 0,34 (kovasavgél lemezen, 88 :15 : 2 :1 arányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz eleggyel. A 2-bisz(4-metilti o-fenoxi)-ece'tsavetilészt er, amelyből ismert módon a nátrium-2-bisz(4-metiltio-fenoxi>acetátot áüítjuk elő, a következő módon készül: 3,54 g nátriumot feloldunk 140 ml metanolban és hozzáadjuk 21,8 g 4-metiltio-fenol 25 ml metanollal készült oldatát, majd 1 óra hosszat 20°-on keverjük és hozzáadjuk 12,5 g diklórecetsav-etilészter 30 ml metanollal készült oldatát. A reakciókeveréket 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, a kapott fehér csapadékot kiszűrjük és 20 Torr nyomáson és 40°-on bepároljuk. A kapott olajat 250 ml etiléterben szuszpendáljuk és 4 ízben 50 ml n nátriumkarbonát-oldattal és 4 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk. Az éte-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
