172523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-0-(2,6-diamino-2,3,4,6-tetradezoxi-alfa,D-eritrohexo-piranozil)-6-0-(3'-metilamino-3",4",6"-tridezoxi-alfa,D-xilohexopranozil)-2-dezoxi-sztreptamin előállítására
3 172523 4 redukáljuk valamilyen katalizátor jelenlétében, a VII és VIII képletű vegyületek így kapott keverékéből pedig kívánt esetben a VII képletű vegyületet elkülönítjük és az I képletű vegyület előállítására valamilyen bázikus ágenssel reagáltatjuk, vagy a VII és VIII képletű vegyületek keverékét valamilyen bázikus ágenssel reagáltatjuk, majd az I és a IX képletű vegyület így kapott keverékéből az I képletű vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben az így kapott I képletű vegyületet valamilyen ásványi vagy szerves savval végzett reagáltatás útján gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbiakban részletezett módon foganatosíthatjuk. A II képletű vegyülettel reagáltatott savas ágens előnyösen valamilyen savas formájú ioncserélőgyanta, de azonos eredménnyel használhatjuk valamilyen ásványi vagy szerves sav, például kénsav. hidrogén-klorid, ecetsav vagy hangyasav vizes oldatát is. A III és IV képletű vegyület közötti kondenzációs reakció a jól ismert Koenigs-Knorr-reakció szerint foganatosítható, így e reagáltatáshoz valamilyen katalizátort, éspedig előnyösen higany(II)-cianidot használunk. Azonos eredménnyel használhatunk azonban katalizátorként más higany(II)-sókat, továbbá ezüst- és kadmiumsókat vagy valamilyen tercier amint, például kollidint is. Az V és VI képletű vegyületek keverékének a VII és VIII képletű vegyületek keverékévé konvertálásához hidrogénező katalizátorként előnyösen szénhordozóra felvitt palládiumot használunk, de azonos eredménnyel használhatunk palládiumsókat, sőt platinasókat, platinaszármazékokat, továbbá más szokásos katalizátorokat, így például ródiumot, ruténiumot vagy nikkelt. A VII és VIII képletű vegyületek keverékéhez és amincsoportok felszabadítására bázikus ágensként előnyösen vízben oldott bárium-oxidot használunk, de azonos eredménnyel használhatunk más vizes bázisokat, így például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatát is. A VII és Vili, valamint az I és IX képleté vegyületek keverékének szeparálását szokásos módszerekkel végezhetjük. E célra előnyösen szilícium-dioxidon végzett kromatografálást alkalmazunk, de azonos eredménnyel alkalmazhatjuk az alumínium-oxidon, cellulózon vagy magnézium-szilikáton végzett kromatografálást, sőt a frakcionált kristályosítást vagy az ellenáramú szeparálásos módszert is. Ezekhez az elválasztási módszerekhez különböző szerves oldószereket vagy ezek keverékét használjuk, az alkalmazott szerves oldószerek tiszták vagy vízzel elegyítve lehetnek. Az I képletű végtermék savaddídós sóit szokásos módon állítjuk elő. E célra savként például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, ecetsavat, benzoesavat, maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, borkősavat, citromsavat, oxálsavat, benzilsavat, glioxilsavat, aszparáginsavat, továbbá alkánszulfonsavakat és arilszulfonsavakat használhatunk. A sóképzést előnyösen úgy végezzük, hogy az I képletű vegyületet valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, etiléterben, etanolban vagy acetonban feloldjuk, majd a megfelelő savat az oldathoz hozzáadjuk. A találmány szerinti eljárásban használt IV képletű vegyület a 814 724 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. E szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a X képletű vegyületet valamilyen bázikus ágenssel reagáltatják szokásos hőmérsékleten, majd a kapott XI képletű vegyületet valamilyen bázikus ágens jelenlétében egy benzil-halogeniddel reagáltatják, a kapott XII képletű vegyületet ecetsavban valamilyen erős sav jelenlétében ecetsavanhidriddel reagáltatják, a kapott XIII képletű vegyületet pedig végül vízmentes hidrogén-ldoriddal reagáltatják acetilklorid és valamilyen szerves oldószer jelenlétében, amikor is a kívánt IV képletű vegyületet kapják. A IV, X, XI, XII és Xm képletű vegyületekben a gyűrű 1-helyzetű szénatomjához tartozó szubsztituenseket összekötő hullámos vonal arra utal, hogy ezek a szubsztituensek q- vagy 0-konfigurációjúak lehetnek. Ezek a vegyületek ezért a- vagy 0-anomerjük formájában, vagy a két anomer keverékének formájában lehetnek. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként képződő III képletű vegyület új vegyület. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. i. példa 4-0-(2',6’-diamino-2’,3’,4’,6’-tetradezoxi--a,D-eritrohexopiranozil)-6-0-(3”-metilamino-3”,4”,6”-tridezoxi-a,D-xilohexopiranozil)--2-dezoxi-sztreptamin. A) lépés 3’,4’-didezoxi-N-tetrametoxikarbonil-neamin 27,3 g savas formájú, szulfonsavcsoportokat hordozó ioncserélőgyantát tartalmazó 546 ml metanolban feloldunk 54,6 g 3’,4’-didezoxi-5,6-0-ciklohexilidén-N-tetrametoxikarbonil-enamint [előállítható a J. of Antibiotics, 24, 711 (1971) irodalmi helyen ismertetett módon], majd a kapott keveréket erősen keverjük 16 órán át, ezután pedig az ioncserélőgyantát kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük. Az így kapott kristályokat vákuumban kiszűrjük, majd metilén-kloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót keverjük, ezután pedig izopropilétert adunk hozzá. A kapott csapadékot vákuumban kiszűrjük. így 37 g mennyiségben 233 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]o° = +53° (koncentráció 0,5%, oldószer dimetil-formamid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
