172523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-0-(2,6-diamino-2,3,4,6-tetradezoxi-alfa,D-eritrohexo-piranozil)-6-0-(3'-metilamino-3",4",6"-tridezoxi-alfa,D-xilohexopranozil)-2-dezoxi-sztreptamin előállítására
5 172523 6 B) lépés 4-0-[2’,6’-di-(N-inetoxikarbonil-amino)-2’,3\4’,6’-tetradezoxi-a,D-eritrohexopiranozil}-6-0-[2’’-0-benzil-3’,-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-3 ”,4 ”,6 ”-tridezoxi-o,D-xilohexopiranozil]-1,3-dimetoxikarbonil-2-dezoxi-sztreptamin. 6% hidrogén-kloridot és 75 ml acetilldoridot tartalmazó 300 ml dioxánban feloldunk 20,5 g l-0-acetil-2-0-benzil-3-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-3,4,6-tridezoxi-D-xilohexopiranózt, majd a kapott oldatot 1,5 órán át 37 C°-on tartjuk, ezután pedig vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml dioxánban újra feloldjuk, majd a kapott oldatot hozzáöntjük 14 g 3’,4’-didezoxi-N-tetrametoxikarbonil-enamin 250 ml, 17 g higany(II)-cianidot tartalmazó dioxánnal készült, 60 C° hőmérsékletű oldatához. A kapott reakcióelegyet 60 C°-on 22 órán át keverjük, majd a dioxánt elpárologtatjuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxidon eluálószerként kloroform és aceton 6:4 arányú elegyét használva kromatografáljuk. így az eluátum bepárlása után 12,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek Rf értéke 0,4 szilícium-dioxidon futtatószerként kloroform és aceton 5 : 5 arányú elegyét használva. A kapott termék az 1 ’’-helyzetű a- és ß-ano merek keveréke. C) lépés: 4-0-[2’,6’-di-(N-metoxikarbonil-amino)-2’,3’,4’,6’-tetradezoxi-0!,D-eritrohexopiranozilj-6-0-[3”-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino}-3 ”,4”,6”-tridezoxi-a,D-xilohexopiranozil]-1,3-dimetoxikarbonil-2-dezoxi-sztreptamin. A B) lépésben kapott termékből 10,4 g-ot feloldunk 120 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 6 g szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátort (10%-os palládiumtartalommal) és 0,7 ml tömény sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet ezután hidrogéngázatmoszférában 1 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bázikus formájú ioncserélőgyantát használva semlegesítjük. A gyantát kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 7,9 g mennyiségben az a- és a ß-anomer keverékét kapjuk, amelyek szeparálhatók szilícium-dioxidon kloroform és aceton 1 :1 arányú elegyével mint eluálószeirel végzett kromatografálás útján, a-anomer Rf értéke 0,2 (szilícium-dioxid, kloroform és aceton 1 :1 arányú elegye) ß-anomer Rf értéke 0,23 (szilícium-dioxid, kloroform és aceton 1 :1 arányú elegye) D) lépés 4-0-(2 ’,6’-diamino-2 ’,3’,4’,6’-tetradezoxi-a,D-eritrohexopiranozil)-6-0-(3”-metil- 5 amino-3”,4”6”-tridezoxi-o:,I>xilohexopirazonil)-2-dezoxi-sztreptamin. A C) lépésben kapott termékből 7,9 g-ot feloldunk 30 ml etanolban, majd a kapott oldatot 10 hozzáadjuk 80 g hidratált bárium-oxid 100 ml víz és 20 ml etanol elegyével készült, 80 C°-os oldatához. A reakcióelegyet ezután 80 C°-on 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrlet pH-ját ezután normál kénsavoldattal 3-ra beállítjuk, 15 majd ismételten szűrjük és szűrletet bázikus formájú ioncserélőgyantával semlegesítjük. A gyantát ezután kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Amorf terméket kapunk, amelyet úgy tisztítunk, 20 hogy ammóniumformájú, karboxilcsoportokat hordozó ioncserélőgyantából készült oszlopon átbocsátjuk eluálószerként 0,2 n vizes ammónium-hidroxid-oldatot használva. A kapott 1,94 g súlyú terméket 1 ’’-helyzetű anomerjeire szeparáljuk szilícium-di- 25 oxidon kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 2:2:0,5 arányú elegyével mint eluálószerrel végzett kromatografálás útján. így a kívánt termék ß-anomerj6böl 450 mg-ot és a-anomerjéből 930 mg-ot kapunk. 30 a-anomer Rf értéke 0,15 (szilícium-dioxid, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 2 : 2 : 0,5 arányú elegye) ß-anomer Rf értéke 0,3 (szilícium-dioxid, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 35 2 : 2 : 0,5 arányú elegye) A B) lépésben kiindulási anyagként használt l-0-acetil-2-0-benzil-3-(N-etoxikarbonil-N-metil- 40 -amino)-3,4,6-tridezoxi-D-xilohexopiranózt és alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: 45 1. lépés: 3-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-3,4,6-tridezoxi-D-xüohexopiranóz- 50 -etilészter. 500 ml etanolban feloldunk 67 g 3-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-3,4,6-tridezoxi-2-0-etoxikarbo- 55 nil- D-xilohexopiranóz-etilésztert [előállítható a J. Org. Chem., 30, 1287 (1965) irodalmi helyen ismertetett módon], majd a kapott oldathoz 200 ml n nátrium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át 50 keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 57 g mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet a következő lépésben 65 továbbreagáltatunk. 3
