172522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta,16-béta-diamino-androsztán származékok és kvaterner sóik előállítására
5 172522 6 A reakció lejátszódása után a kapott oly (IV) általános képletű vegyületet, melyben Yj és Y2 együtt epoxicsoportot jelent bepáriás és/vagy extrakció útján izoláljuk, s kívánt esetben kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reagáltatása után kapott reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szerves oldószerben, célszerűen valamely éterben vagy klórozott szénhidrogénben, oldjuk és a kapott oldathoz halogén-hidrogénsavat adunk. Az Yt helyén halogénatomot és Y2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület halogénsavaddíciós sóját a reakcióelegyből elkülönítjük. Ezt a megoldást főként bázis formájában nehezen kipreparálható (IV) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazzuk. A fenti foganatosítási módok bármelyike szerint nyert (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk. Redukálószerként alkálifém-bór-hidrideket, mint például nátrium-bór-hidridet, vagy -trimetoxibór-hidridet alkalmazhatunk. A redukciót szerves oldószerben, célszerűen valamely rövidszéniáncú alifás alkoholban vagy klórozott szénhidrogénben, vagy előnyösen a kettő elegyében végezzük. A redukciót 30 C° alatti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben a kiindulási (IV) általános képletű vegyületet halogénsavaddíciós só formájában alkalmazzuk, akkor valamely savmegkötőszert, mint például alkálifémhidroxidot vagy alkálifémkarbonátot is adunk a reakcióelegyhez. A reakció termékeként egy (III) általános képletű vegyületet kapunk, melyet például a reakcióelegy bepárlásával vagy szűréssel izolálunk és kívánt esetben kristályosítással, vagy a terméket nem, a szennyezőket viszont oldó oldószenei történő keveréssel és/vagy forralással tisztítjuk. A kapott (III) általános képletű vegyületet ismét egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az ismételt reagáltatásnál használt (VI) általános képletű aminban azonban R” jelentése más, mint az első lépésben alkalmazott ugyancak (VI) általános képletű vegyületben, egyik esetben R” metiléncsoport mindig. A (III) általános képletű vegyülethez képest nagy fölöslegben, célszerűen 1 :40 és 1 :50 közötti mólarányban alkalmazzuk a (VI) általános képletű amint. A reakciót célszerűen víz jelenlétében, 70 C° és 160C° közötti, előnyösen 130—150 C° külső hőmérsékleten, néhány atmoszféra nyomáson, előnyösen a hőfoknak megfelelő saját tenzió értéken, bombacsőben végezzük. A kapott (II) általános képletű terméket például a reakcióelegy bepárlása útján, vagy ha magasabb forráspontú (VI) általános képletű vegyületből indultunk ki, akkor a (II) általános képletű terméket célszerűen vízreöntéssel és kisózással nyerjük ki a reakcióelegyből. Az előzőek szerint előállított (II) általános képletű vegyületet acilezéssel alakítjuk az (I) általános képletű vegyületekké. Az adlezést végezhetjük valamely iners szerves oldószer, célszerűen valamely tercier amin, például piridin jelenlétében. Acilezőszerként valamely 1—5 szénatomos alifás karbonsavat, vagy előnyösen az 1-5 szénatomos alifá' karbonsav reaktív származékát, például a megfelelt savhalogenidet vagy savanhidridet alkalmazzuk. Előnyösen azonban oly módon járunk el, hog> oldószerként magát az acilezőszert, célszerűen eg> 1—5 szénatomos alifás karbonsavat és/vagy a meg felelő savanhidridet, előnyösen ecetsavanhidridel vagy propionsavanhidridet alkalmazunk, majd katalitikus mennyiségben valamely Lewis-savat, mini például vas(III)-kloridot, antimonkloridot, ónkloridot, vagy előnyösen cinkkloridot adunk az oldathoz. A kapott (I) általános képletű terméket például a reakcióelegy meglúgosításával (pH 9-10) és azt követő tisztítással nyerjük ki a reakcióelegyből. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeknek (la) vagy (Ib) általános képletű di- vagy mono-kvaterner sóját képezzük. Kvaterner só képzésnél az (I) általános képletű vegyületeket egy 1—5 szénatomos alkilhalogenidekkel, mint például metil-, etil-, propil-, i-butil-halogenidekkel, előnyösen a megfelelő brómvegyülettel reagáltatjuk. A kvaterner sók képzését valamely szerves oldószer, mint például valamely klórozott szénhidrogén, előnyösen metilénklorid, vagy aceton, nitrometán, acetonitril stb. jelenlétében végezzük. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson, vagy bombacsőben nyomás alatt, célszerűen a hőfoknak megfeleld saját tenzión végezzük. A kapott terméket például szűréssel, vagy a reakcióelegy bepárlásával, vagy a reakcióelegyhez acetont vagy dietilétert adva, majd a kivált sót leszűrve izoláljuk. Az (Ib) általános képletű mono-kvaterner sók előállítása esetén a kvaternerezőszert kis feleslegben alkalmazzuk és a kiindulási anyagot minimális mennyiségű oldószerben oldjuk, s így a keletkező mono-kvaterner só az oldatból képződése pillanatában kiválik a reakcióelegyből. Az (la) általános képletű di-kvaterner-sók előállításakor a kvaternerező-szert a kiindulási anyagra számított 10—20-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákká! szemléltetjük. 1. példa 2a, 3a-epoxi-17-oxo-160-(N-metil-piperazino)-5a-androsztán 25 g (0,068 mól) 2a,3a, 16a, i 7a-diepoxi-17/3--bróm-Sa-androsztánt 170 ml acetonitrilben oldunk, majd 20,5 ml (0,190 mól) N-metil-piperazint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot metilénkloridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot pH 7 érték eléréséig vízzel mossuk, majd a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
