172522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-béta,16-béta-diamino-androsztán származékok és kvaterner sóik előállítására
3 172522 4 izomra való áttevődését gátolják, hisztamin felszabadulást nem okoznak, a vérnyomást nem csökkentik, hatásuk neosztigminnel megszüntethető. Hormonális hatásuk nincs. Hatáserősség és hatástartam vonatkozásában a vizsgálatokat altatott, mesterségesen lélegeztetett macskákon végeztük. A peroneus ideget elektromosan ingereltük és a tibialis izom következményes összehúzódását regisztráltuk. A blokkoló anyagok különböző intravénás dózisainak alkalmazásával meghatároztuk az izomösszehúzódást teljesen gátló adagot (EDioo)- Mértük a hatás kialakulásától a normális izomreakció visszatéréséig eltelt időt. A táblázat adata a teljes gátlást kiváltó dózisra vonatkozik. Referencia-anyagként pancurónium-bromidot [Negwer (1971) 4821] használtunk. [Advences in Steroid Biochemistry and Pharmacology (Briggs), W.R. Buckett: Aspects of the Pharmacology of Aminosteroids, 56-59, Br. J. Pharmac. Chemother. 32, 671-682 (1968), Arzneimittl-Forsch. 19, 1723-1726 (1969)]. Vegyület megnevezése ED10o/ Hatásmcg/kg tartam/perc 20-(4,4-dime til-piperazino)-16ß-(N-metil-piperidino-3a,17j3-diacetoxi-5a-androsztán-dibromid 4,5 16 2/3-(N-metil-piperidino)-160- -(4,4-dime til-piperazino)-3a, 170-diacetoxi-5a-androsztán-dibromid 7,2 18 Pancurónium-bromid 18,0 23 A táblázat adataiból látható, hogy a vegyületek 2,5—4-szer kisebb dózisban hatékonyabbak, mint a pancurónium-bromid, hatástartamuk pedig mintegy 30—40%-kal rövidebb. Előnyös gyógyászati felhasználási területük elsősorban sebészetben az intubálás megkönnyítése, másrészről shockterápiában az izom-görcsök megszüntetése, illetve a harántcsíkolt izmok bármilyen görcsös megbetegedésében az izomtónus csökkentése. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új diamino-androsztán-származékok - e képletben Ac 1—4 szénatomos alkilkarbonil-csoportot jelent, Rt és R] egyike metiléncsoportot, másika egy )M-Rj általános képletű csoportot jelent - ahol R2 1—3 szénatomos alkilcsoport—, n jelentése 1 vagy 2, és m jelentése 1, 2, 3 vagy 4 — valamint (la) általános képletű di-kvaterner-sóik - e képletben Ac, R], Rí, n és m jelentése a fenti, A halogénatomot és Rj 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy (Ib) általános képletű mono-kvaterner-sőik előállítására - e képletben Ac, n, m, A, R2 és R3 jelentése a fenti — azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - e képletben X halogénatomot jelent - egy (VI) általános képletű vegyülettel — e képletben n és m jelentése a fent megadott és R” metiléncsoportot vagy egy y N-R2 csoportot jelent, ahol R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd adott esetben a fenti reakcióelegyhez halogén-hidrogénsavat adunk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy adott esetben savaddíciós sóját — e képletben n és m jelentése a fenti, R] metiléncsoportot vagy egy>N-R2 általános képletű csoportot jelent ahol R2 1—3 szénatomos alkilcsoport Y, (3-helyzetű halogénatomot, és Y2 a-helyzetű hidroxilcsoportot, vagy a halogénhidrogénnel való reagáltatás elmaradása esetén Yj és Y2 együtt a,a-epoxi-csoportot jelent - alkálifém-bór-hidriddel vagy -trimetoxibór-hidriddel redukáljuk és az így nyert (III) általános képletű vegyületet - e képletben R], n, m, Yj és Y2 jelentése az előzőekben megadott — ismét egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — e képletben R”, n és m jelentése a már megadott, azzal a megszorítással, hogy az első, és az ismételt reagáltatásnál alkalmazott (VI) általános képletű vegyületben R” egyik esetben metiléncsoportot jelent — és a kapott (II) általános képletű vegyületet - e képletben R,, R’,, n és m jelentése a fent megadott -1-5 szénatomos alifás karbonsavval vagy annak reaktív származékával acilezzük, majd egy kapott (I) általános képletű terméket kívánt esetben legalább 10 mól alkilhalogeniddel (la) vagy 1 -2 mól alkilhalogeniddel (Ib) általános képletű kvaterner sóvá alakítunk. A találmány szerinti új vegyületeket az (V) általános képletű 17-halo-androszta-2,16-diénből előnyösen a 17-jód-, vagy 17-bróm-származékból és egy (VI) általános képletű heterociklusos aminból kiindulva állítjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületek közelebbről megjelölve 4—8 tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos aminok, melyeknek a találmány szerinti előnyös képviselői például az N-alkil-piperazinok, az N-alkil-hexahidro-pirimidinek, az N-alkil-tetrahidro-imidazolidinok, a piperidin, pirrolidin, heptametilén-imin stb. Az N-alkil-származékokban az alkit-lánc 1—3 szénatomos. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületet önmagában, vagy szerves oldószer, előnyösen acetonitril vagy benzol jelenlétében 10 C° és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció szobahőmérsékleten 20-70 óra, a reakció elegy forráshőmérsékletén 10-120 perc alatt végbemegy. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
