172521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triamino-androsztán származékok, valamint kvaterner sóik előállítására
5 172521 6 Aciiezőszerként 1-5 szénatomos alifás karbonsavat, vagy célszerűen egy, a savnak megfelelő reaktív származékot, például a megfelelő savhalogenidet, vagy előnyösen a megfelelő savanhidridet, mint például ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet alkalmazunk. Az acilezést előnyösen valamely Lewis-sav, mint például vas(III)-klorid, antimonklorid, ónklorid, vagy előnyösen cinkklorid jelenlétében végezzük. Lewis-sav helyett tercier amin, vagy nátriumacetát jelenlétében, vagy katalizátor nélkül is végezhetjük az acilezést. Az acüezés lejátszódása után a fölöslegben alkalmazott acilezőszert például vízzel elbontjuk, majd a reakcióelegy pH értékét 8-10-re állítjuk be, és a kivált (I) általános képletű terméket szűréssel vagy extrakcióval izoláljuk, majd kívánt esetben tisztítjuk. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket (la) vagy (Ib) általános képletű di-, vagy tri-kvaterner sókká alakítjuk. Kvaternerező-szerként 1-5 szénatomos alkilhalogenideket, mint például metil-, etil-, propil-, i-butil-halogenideket, előnyösen a megfelelő bróm-vegyületet használjuk. Ha az (I) általános képletű triamino-vegyületben a heterogyűrűkben 1—1 nitrogénatom van, szférikus gátlás miatt csak di-kvatemersó keletkezik, még akkor is, ha a kvaternerezőszert nagy, mintegy 20-25-szörös moláris feleslegben alkalmazzuk. A 2—2 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs triaminoknál mindhárom heterogyűrűben a szteroid váztól távolabb eső, szférikusán kevésbé gátolt nitrogénatom kvaternerezhető, tehát tri-kvaterner-só keletkezik. Az (I) általános képletű vegyület és a kvaternerező-szer mólaránya az alkillánc hosszától függően változó, metilbromidot 1 :6, propilbromidot már 1 :60 mól arányban célszerű alkalmazni ahhoz, hogy tri-kvaterner-só képződjék. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, valamint (la) és (Ib) képletű kvaterner sóik a gyógyászatban általánosan használt vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé, elsősorban parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakíthatók. Vivőanyagként nem toxikus, iners anyagokat, célszerűen vizet, előnyösen kétszer desztillált vizet, vagy csíramentes fiziológiás konyhasó oldatot alkalmazhatunk. A készítmény segédanyagként például tartósító, stabilizáló és pufferanyagokat tartalmazhat. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa 2a,3a ,5a,6a-diepoxi-17 -oxo-16/3-piperidino-androsztán a) 13,5 g (0,032 mól) 2a,3a,16a,17a-diepoxi-5a-hidroxi-6/3-klór- 17/3-bróm-androsztánt 100 ml acetonitrilben oldunk, majd 11 ml (0,111 mól) piperidint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, telített nátriumklorid-oldattal és vízzel pH 7-7,5 eléréséig mossuk. A két fázist elválasztjuk. A ktoroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kristályos maradékot éterrel keverve tisztítjuk, szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 10,3 g (82,6%) 2a,3a,5a,6a-diepoxi-17- -oxo-1 6/3-piperidino-androsztán. Op.: 187-190 C°. [aJr,5 =+31,7° (c = 1, kloroformban). Elemanalízis a C24H35N03 összegképletre számolva: elméleti: C = 74,80%, H =9,11%, N = 3,64%, talált: C = 74,59%, H = 8,97%, N = 3,47%. b) 6,0 g (0,0157 mól) 2a,3a,5a,6a,16a,17a-triepoxi-17/3-bróm-androsztánt 45 ml acetonitrilben oldunk, majd 6,4 ml (0,0647 mól) piperidint adunk az oldathoz. A reakcióelegye egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben oldjuk, majd az éteres oldatot először telített nátriumklorid-oldattal, majd vízzel mossuk. A két fázist elválasztjuk, az éteres fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük majd szüljük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maadékot 0 C°-ra hűtött éterrel eldörzsöljük, a kivált terméket szűrjük, szárítjuk. A termék és fizikai állandói azonosak az 1.a) példában megadottal. c) 26,2 g (0,06 mól) 2a,3a,16a,17a-diepoxi-5a,17/3-diacetoxi-6/3-klór-androsztánt 221 ml (2,6 mól) piperidin és 35 ml víz elegy ében oldunk. A reakcióelegyet két órán át 94—96 C° hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson, 50 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 2 g nátriumhidroxidot tartalmazó 200 ml metanolban oldjuk és az oldatot 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 600 ml éterben oldjuk és az éteres oldatot telített nátriumkiorid-oldattal 7-8 pH eléréséig mossuk. A két fázist elválasztjuk, és az éteres fázist az 1 .b) példában leírt módon feldolgozzuk. A termék és fizikai állandói azonosak az 1 .a) példában megadottal. Kiindulási anyagok előállítása 1.a) példa kiindulási anyaga, a 2a,3a,16a,17a-diepoxi-5a-hidroxi-6/3-klór- 17/3-bróm-androsztán 50 g (0,164 mól) 5a,6/3-dihidroxi-l 7-oxo-androszt-2-én-t 550 ml etanol és 93 ml trietilamin elegyében oldunk, majd 163 ml 98%-os hidrazin-hidrátot (3,28 mól) adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot 300 ml 0 Cu-ra hűtött éterrel eldörzsöljük, és a kivált terméket szűrjük, éterrel, majd vízzel trietilamin-mentesre mossuk. A kapott ter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
