172521. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triamino-androsztán származékok, valamint kvaterner sóik előállítására
3 172521 4 Vegyület megnevezése EDl0o/ Hatásmeg/kg/ tartam/perc 20.60.160- tri-(4,4- -dimetil-piperazino)-3a,170-diacetoxi-5a-hidroxi-androsztán-tribromid 6,8 180 20.60.160- tri-(4- -propil-4-metil-piperazino)-3a, 170-diacetoxi-5a--hidroxi-androsztán-tribromid 7,1 220 Pancurónium-bromid 18,0 23 A találmány szerinti (I), (la) és (Ib) képletű vegyületeket — e képletekben Ac, R, n, m, Rí, R2 és A jelentése az előzőkben már megadott - oly módon állítjuk elő, hogy a 2a,3a,16a,I7a-diepoxi-5a-hidroxi-60-klór-170-bróm-androsztánt, vagy a 2a, 3a ,16a ,17a-diepoxi-5a,l 70-diacetoxi-60-klór-androsztánt, vagy a 2a,3a,5a,6a,16a,17a-triepoxi-170- -bróm-androsztánt egy (V) általános képletű vegyülettel - e képletben R, n és m jelentése a fenti — reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - e képletben R, n és m jelentése a fenti- alkálifém-bór hidriddel vagy -trimetoxibór-hidriddel redukáljuk, majd az így nyert (III) általános képletű vegyületet — e képletben R, n és m jelentése a fenti - ismét egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - e képletben R, n és m jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy az ismételt reagáltatásnál R helyén ugyanazon csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, mint az első esetben -, a kapott 01) általános képletű vegyületet - e képletben R, n és m jelentése a fenti- egy 1-5 szénatomos alifás karbonsavval vagy annak reaktív származékával acilezzük és egy kapott (I) általános képletű terméket kívánt esetben (la) illetve (Ib) általános képletű kvaterner sójává alakítunk. A találmány szerinti eljárás foganatositási módja szerint 2a,3a,l 6a,17a-diepoxi-5a-hidroxi-60-klór-170-bróm-androsztánt, vagy 2a,3a,16a,17a-diepoxi-5a,170-diacetoxi-60-klór-androsztánt, vagy 2a, 3a, 5a,6a,l 6a,17a-triepoxi-170-bróm-androsztánt egy (V) általános képletű heterociklusos amin-bázissal reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyületek 4—8 tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó heteroiklusos aminok, melyeknek a találmány szerinti előnyös képviselői például az N-alkil-piperazinok, az N-alkil-hexahidro-pirimidinek, az N-alkil-tetrahidro-imidazolidinok, a piperidin, pirrolidin, heptametilén-imin stb. Az N-alkil-aminokban az alkil-lánc 1—3 szénatomos. Minthogy a reakció savkilépéssel jár (sósav, és hidrogénbromid vagy ecetsav lép ki), az (V) általános képletű amint olyan fölöslegben alkalmazzuk, hogy a kilépő savat is megkösse. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén, víz, vagy a reakció szempontjából iners szerves oldószer, például acetonitril jelenlétében vagy adott esetben oldószer nélkül végezzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szerves oldószerben, célszerűen éterben vagy klórozott szénhidrogénben oldjuk, majd vízzel vagy telített konyhasóoldattal és vízzel pH 7-8 érték eléréséig mossuk. A fázisok elválasztása után a szerves fázis bepárlásával a (IV) általános képletű terméket kinyerjük. Ha a terméket diepoxi-5a,17a-diacetoxi-60-klór-androsztánból kiindulva állítjuk elő, akkor a reakcióelegy bepárlása után nyert maradékot alkoholos alkálifémhidroxid-oldattal forraljuk. A forralás teljessé teszi az 5a-acetoxi és a 60-klór szubsztituensek epoxi-gyűrűvé alakulását. Ezután az alkoholos oldatot bepároljuk, és a maradékból a már ismertetett módon a (IV) általános képletű terméket kinyerjük. A fentiek szerint előállított (IV) általános képletű terméket redukáljuk. Redukálószerként alkálifém-bór-hidridet, előnyösen nátrium-bór-hidridet vagy -trimetoxi-bór-hidridet alkalmazhatunk. A redukciót oldószerben, célszerűen valamely rövidszénláncú alkoholban, klórozott szénhidrogénben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen kétkomponensű oldószer-elegyben végezzük. A redukálószert önmagában vagy vizes szuszpenzió formájában adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakciót 40 C° alatti hőmérsékleten végezzük. A redukció termékét [(III) általános képletű vegyület] bepárlással izoláljuk és kívánt esetben vízzel, majd éterrel történő keveréssel tisztítjuk. A (III) általános képletű nyersterméket adott esetben a tisztítás előtt alkoholos alkálifémhidroxid-oldattal forraljuk. A kapott (III) általános képletű vegyületet ezután ismét egy (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakcióban a (III) általános képletű monoamino-androsztán-származék egy lépésben a megfelelő triamino-androsztán-származékká alakul. (V) általános képletű vegyületként R helyén ugyanazon szubsztituenst tartalmazó vegyületet alkalmazunk, mint a mono-amino-androsztán előállításánál. Az (V) általános képletű amint nagy fölöslegben, a (III) általános képletű vegyülethez képest mintegy 40—80-szoros moláris fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót célszerűen víz jelenlétében, 70 C° és 160C° közötti, előnyösen 130-150C0 külső hőmérsékleten, néhány atmoszféra nyomáson, előnyösen a hőfoknak megfelelő saját tenzió értéken, bombacsőben végezzük. A reakcióban keletkező (II) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből például bepárlással nyerjük ki, majd éterrel és acetonitrillel keverve tisztítjuk. A fentiek szerint előállított (II) általános képletű vegyületet acilezéssel (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A (II) általános képletű vegyület három hidroxilcsoportja közül a reakció körülményei között csak kettő acileződik, az 5a-helyzetü hidroxilcsoport sztérikus gátlás miatt változatlan marad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 '50 55 60 65 2
