172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
13 172518 14 B) 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3- -(karbamil)-penam 35,8 g (0,33 mól klórhangyasav-etilésztert adunk a fentiek szerint (A) előállított só 137,3g-jának (0,3 mól) 300 ml acetonnal készült és kb. 0 C°-ra hűtött oldatához. A reakcióelegy hőmérséklete kb. 10C°-ra emelkedik, és trietilamin-hidroklorid csapadék képződik. A reakcióhőfok nemsokára 0 C°-ra csökken, és az elegyet 45 percig tovább keverjük, leszűrjük, és a csapadékot 10—20 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 311.4 g diammóniumfoszfátból és 1750 ml vízből készített oldatot tartalmazó 5 literes gömblombikba öntjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 percig keverjük, majd 2 x 800 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat egymás után 1,5 liter jéghideg 0,1 n sósavoldattal, 2x1,5 liter 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 1,1 liter vízzel, majd 750 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, végül nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroformos oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten halvány narancssárga színű olajjá koncentráljuk. Az olajat 350 ml benzolban oldjuk, és a kapott oldatot 300 ml hexánhoz adjuk cseppenként keverés közben. A képződött fehérszínű csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 138 g (100,5%) nyers amid. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk az alábbiak szerint. 55 g nyersterméket 100 ml kloroformban oldunk fel, és ezt az oldatot 85 x 350 mm méretű, 70-230 mesh szemcseméretű szilikagél-oszlopra öntjük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, az eluátumot szárazra pároljuk. 40 g tiszta terméket kapunk. C) A 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3- -(karbamil)-penam dehidratálása A fenti B) alattiak szerint 3-karbamil-származék 10.4 g-ját (0,0227 mól) 45 ml piridinben oldunk, majd cseppenként, 5 perc alatt 2,7 ml metánszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet két napig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 2 x 250 ml telített vizes rézszulfátoldattal mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk fel, és az oldatot 2 x 250 ml telített vizes rézszulfátoldattal mossuk. Nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot úgy tisztítjuk, hogy kloroformban feloldjuk, és 50 x 450 mm méretű, 70-230 mesh szemcseméretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroformot használjuk. Bepárlás után 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenamot kapunk. A termék benzollal végzett digerálásával 103-112 0° olvadáspontú benzol-szolvátumot kapunk. A magmágneses rezonancia színkép (DMSO4—D6-ban) 1,49 +,1,57 (s, 3H mindegyike, C—2 metilcsoportok), 3,15 (d, J = ca. 11 Hz, 1H, NH), 4,20-2,72 (m, 2H, Hs +H6), 4,55 (s, 1H, H3) és 7,10-7,80 (m, 15H, aromás protonok) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 2. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-tozilát 2,2 g (5 mmól) 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam, 681 mg (5 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát és 20 ml vízmentes aceton keverékét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Sűrű fehér csapadék képződik egy félórás keverés után, és a keverés megkönnyítése céljából 20 ml vízmentes acetont adunk a reakcióelegyhez. A szilárd anyagot leszűrjük, először acetonnal, majd éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk. A termék olvadáspontja 171-1720°. A magmágneses rezonancia-spektrum 1,52+ 1,65 (s, 3H, mindegyike, C-2 metilcsoportok), 2,30 (s, 3H, tozil-CH3-csoport), 5,10+5,54 (d, 1H mindegyike, J = 5,0 Hz, H5+H6), 5,47 (s, 1H, H3), 7,15 + 7,47 (2d, J = 8,0 Hz, 4H tozil aromás protonok), és 8,03 (s, 3H, NH3) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy p-toluolszulfonsav-monohidrát helyett az alábbi savakat használjuk: benzolszulfonsav metánszulfonsav sósav hidrogénbromid ecet sav trifluorecetsav klórecetsav. Mindegyik esetben 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenamot nyerünk. 3. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid előállítása 6-(2-fenilace tárni do>2,2-dimetil-3--cianopenamból (Penicillin G Nitril) 520 mg (2,5 mmól) foszforpentaklorid, 645 mg (5 mmól) kinolin és 8 ml kloroform szuszpenziójához —5 C°-on 730 mg (2 mmól) 6-(2-fenilacetamido)-2,2-dimetil-3-cianopenamot adunk. A reakcióelegyet —5 C°-on egy órán át keverjük, majd 1,12 g n-propanollal kezeljük. A keverést további fél órán keresztül folytatjuk -5 C°-on, majd a reakcióelegyet kivesszük a hűtőfürdőből és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 15 ml 25 : 75 arányú aceton-izopropiléter-eleggyel hígítjuk, a képződő csapadékot szűrjük, és 30 ml 25 : 75 arányú aceton-izopropiléter-eleggyel mossuk. Ezt követően 25 ml kloroformmal digeráljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
