172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
15 172518 16 szűrjük, és porózus lapon szárítjuk. A termék fehérszínű, viaszos szilárd termék, mely lassú bomlással 140— 200C°-on olvad. A kitermelés 783 mg (77%). A magmágneses rezonancia színkép 1,58 + 1,68 (s, 3H, mindegyike, C—2 metilcsoportok), 5,10,+5,60 (d, J = 4,0 Hz, 2H, Hs + H6), 5,50 (s, 1H, H3) és kb. 7,30 (széles s, 3H, NH3) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. A fenti eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy foszforpentaklorid helyett foszfortribromidot és n-propanoí helyett metanolt, etanolt vagy n-butanolt használunk. Ugyanazt a terméket kapjuk. 4. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid (előállítása penicillin G amidből) 20 g (0,0516 mól) penicillin G amid-trihidrátot 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk be, és a maradékot 30 ml benzol hozzáadása, majd azeotróp desztillációja útján szárítjuk. Az azeotróp desztillálóval végzett szárítást megismételjük. A száraz maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, és 33,32 g (0,258 mól) kinolint adunk hozzá. Az elegyet -5 C°-ra hűtjük, és 24,13 g (0,116 mól, 2,25 ekvivalensnyi) foszforpentaklorid 7 5 ml kloroformmal készült szuszpenzióját adjuk hozzá részletekben húsz perc alatt. A kapott szuszpenziót -5 C°-on egy óráig, majd +5 C°-on egy óráig keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük fel, és további 45 percig keverjük. A reakcióelegyet —3 C°-ra hűtjük, és 37,22 ml n-propanolt adunk hozzá. A hőmérséklet 4C°-ra emelkedik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 13C°-ra hagyjuk felmelegedni. 3 ml telített vizes nátriumkloridot adunk hozzá, lehűtjük, és erőteljesen keverjük. A képződött fehérszínű szilárd anyagot leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és levegőn szárítjuk. A termék súlya 4,72 g (kitermelés: 37,5%). A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO—D6- ban) a 3. kiviteli példában leírt termékkel azonos abszorpciós sávokat mutat. A fentiekben leirt eljárást megismételjük úgy is, hogy n-propanol helyett metanolt, etanolt vagy n-butanolt használunk. Ugyanazt a terméket kapjuk. 5. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid (előállítása Penicillin G amidből) 45,7 g (0,22 mól) foszforpentakloridot 64,5 g (0,5 mól) kinolin és 500 ml kloroform 10C°-ra hűtött elegyéhez adunk 3 perc alatt. A reakcióelegyet -10C°-ra hűtjük, és 33,4g (0,1 mól) penicillin G amidot adunk hozzá 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet — 5 C° és -10 C° között tartjuk. Az elegyet egy órán át keverjük, majd szárazjég-aceton keverékkel — 50 C°-ra hütjük. 66 g (1,1 mól) száraz 1-propanolt adunk hozzá ezután cseppenként, 10 perc alatt, miközben a hőmérsékletet —40 C° alatt tartjuk. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk, és a hőmérsékletet 30 C°-ra engedjük emelkedni. Miután 30 percen át -30 C°-on tartjuk, a reakcióelegyet -5 C°-ra engedjük melegedni. 10 ml telített vizes nátriumkloridoldatot adunk hozzá, a hőmérsékletet +5 C°-ra emeljük, és 30 percen át ezen a hőfokon tartjuk. A termék kikristályosodik, azt leszűrjük, kloroformmal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 16,2 g (kitermelés: 70%) 200 C° olvadáspontú (olvadás közben bomló) anyagot kapunk. A magmágneses rezonancia-színkép ugyanazokat az abszorpciós sávokat mutatja, mint a 3. kiviteli példában leírt termék. Az eljárást megismételjük úgy, hogy penicillin G amid helyett penicillin V amidot használunk. Ugyanazt a terméket kapjuk. 6. példa 6-Amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-hidroklorid 33,3 g (0,10 mól) vízmentes penicillin G amid 343 ml etanolmentes, száraz kloroformmal készített oldatát —5 C°-on hűtés és keverés közben 48,2 g (0,232 mól) foszforpentaklorid és 68,99 g (0,535 mól) kinolin 170 ml kloroformmal készült —5 C°os szuszpenziójához adjuk 15 perc alatt. A pirosas-narancsszínű elegyet 45 percig kb. -1 C°-on kevertük. Ezután (-30) - (-35) C°-ra hűtjük, és 85,5 ml abszolút etanolt adunk hozzá. A hőmérsékletet az alkohol gyors, kb. 3 percig tartó hozzáadása alatt — 30 C° és — 35 C° között tartjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet — 5 C°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 8,55 ml telített sóoldatot adunk hozzá gyorsan, keverés közben. Az elegyet állandóan keverjük, és a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk. A képződött fehérszínű csapadékot leszűrjük, kloroformmal, majd éterrel mossuk, és szárítjuk. 18,39 g nyersterméket kapunk, melynek legfontosabb szennyezőanyaga a nátriumklorid. A nyerstermék kvantitatív analízise 18,4súly% nátriumklorid-tartalmat mutat. Ennek figyelembevételével a kitermelés 64,2%. A nyerstermék mint ilyen felhasználható a további reakciókban, vagy kívánt esetben tisztítható. A tisztítást a hidroklorid sónak a 8. kiviteli példában leírt módon szabad bázissá történő alakításával végezhetjük. A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO-D6- ban) ugyanolyan abszorpciós sávokat mutat, mint a 3. kiviteli példában leírt termék. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
