172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
11 172518 12 tilpirrolidonban oldjuk fel. Az oldatot szobahőmérséklet körüli hőfokon több órán át, például egy éjszakán át tároljuk, majd a terméket standard módszerekkel izoláljuk. Egyes esetekben a termék igen egyszerűen úgy izolálható, hogy valamely, a terméket nem oldó oldószer, mint dietiléter vagy aceton hozzáadásával kicsapjuk, leszűrjük, majd kívánt esetben tovább tisztítjuk. Sok esetben az ennél az eljárásnál használt aktív észter a megfelelő savaziddal helyettesíthető. Egy még további változat abban áll, hogy a 6-APT-t egy karboxilsawal bizonyos, a szakmában peptidkötések kialakítására alkalmas szer jelenlétében reagál tatjuk. Ilyen szerek közé tartoznak például a diciklohexilkarbodiimid, 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)-karbodiimid, alkoxiacetilének, például metoxiacetilén, etoxiacetilén vagy N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin. A reakciót megfelelő oldószer, vagyis a reagenseket oldó és a kiindulási anyagokkal nem reagáló oldószerben, például acetonitrilben, N,N-dimetilformamidban vagy N-metilpirrolidonban hajtjuk végre. A fentiekben leírt acilezési módszerekben implicit módon benne foglaltatik az a megfigyelés, hogy a 6-APT acilezése során a 6-amino-csoport és a tetrazolilcsoport hidrogén szubsztituensei trialkilszilil-szubsztituensekkel cserélhetők ki. Ezeket a trialkilszilil-szubsztituenseket az acilezés befejezése után azután hidrogénatomokra lehet kicserélni oly módon, hogy a terméket egy protikus oldószer-rendszer, mint víz vagy rövidszénláncú alkohol, például metanol vagy etanol rövid idejű behatásának tesszük ki. A kiindulási anyagok könnyű hozzáférhetősége miatt a trimetilszilil-csoport használata előnyös. E csoport könnyen bevezethető a kiindulási 6-APT-vegyületbe a szakmában jól ismert módszerekkel, mint például trimetilklórszilánnal, vagy N-trimetilszililacetamiddal végzett reakció útján [lásd: Birkhofer és Ritter, Angewandte Chemie (International Edition in English), 4. k. 417 418, 426. old. (1965)]. Olyan kísérleti körülményeket kell azonban választani, melyek a penamgyűrű j3-laktám-csoportjának károsodását nem okozzák. A találmány szerinti eljárás lépésenkénti reakciói helyett lehetséges és sokszor előnyös is több lépést „egy edény”-módszerrel, a közbenső termékek izolálása nélkül végrehajtani. így például a 6-APA-nitril „egy edény”-módszerrel tritil-6-APT-vé alakítható. A tritil-6-APT viszont detritilezhető, és „egy edény”-módszerrel 6-acil-APT-vé alakítható. A penicillin G amid továbbá egyetlen reakcióval dezacilezhető és dehidratálható 6-APA-nitrillé. Ezek az „egy edény” eljárások szükségtelenné teszik a közbenső termékek izolálását és/vagy tisztítását, megfelelőbbek, egyszerűbbek és gazdaságosak és gyakran jobb kitermeléssel járnak, mint a lépésenként kivitelezett reakciók. Mint előbb említettük, a 6-acilamido-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek - melyeknek az itt leírt vegyületek közbenső termékeik— értékes antibakteriális szerek. Egy sor Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériummal szemben mind in vitro, mind in vivo aktívak. Aktivitásuk különféle organizmusok ellen in vitro tesztekkel infúziós közegben, a szokásos kétszeres sorozat-hígítási technikával könnyen demonstrálható. In vitro aktivitásuk lehetővé teszi helyi alkalmazásukat kenőcsök, krémek és hasonlók alakjában, továbbá sterilizációs (például betegszoba eszközök sterilizálása) célokra. In vivo állati és emberi szervezetben szintén hatásos antibakteriális szerek, nemcsak parenterális, de orális adagolás esetén is. Az itt leírt vegyületek orális és parenterális adagolási dózisa általában 250 mg/testsúly kg-ig, ill. 100 mg/testsúly kg-ig teijed naponta. Ilyen célokra a tiszta hatóanyagok vagy azok egyéb antibiotikumokkal alkotott keverékei használhatók. Adagolhatok egymagukban, vagy a gyógyszergyártásban szokásos adalékanyagokkal kombinált formában. Orálisan keményítőt, tejcukrot, bizonyos típusú agyagásványokat stb. tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában, elixírek, vagy szájon át szedhető, ízesítő- és színezőanyagokat tartalmazó szuszpenziók alakjában adagolhatok, vagy parenterálisan, vagyis intramuszkulárisan és szubkután injektálhatok. Parenterális adagolás esetén legelőnyösebben steril vizes oldatok alakjában - az oldószer lehet víz, izotóniás sóoldat, izotóniás dextrózoldat, Ringer-féle oldat - vagy nem vizes oldatok, például növényi olajos - mint gyapotmag-, földimogyoró-, tengeri- vagy szezámolajos- vagy egyéb nem vizes oldatok alakjában vagy egyéb hordozóanyagokkal (glicerin, propilénglikol, szorbitol) társított formában használhatók. A hordozóanyagok nem befolyásolhatják a készítmény gyógyászati hatékonyságát és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak. Ezen túlmenően előnyösen, az adagolást közvetlenül megelőzően, elkészíthető oldatok is készíthetők. Az ilyen készítmények folyékony hígítószereket, például propilénglikol-dietilkarbonátot, glicerint, szorbitolt stb., pufferoló anyagokat, valamint helyi érzéstelenítőszereket és szervetlen sókat tartalmazhatnak a kívánt farmakológiai tulajdonságok biztosítása érdekében. 1. példa 6-Trifenümetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam A) 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetilpenam-3- -karboxilsav trietílaminsója 61,2 g (0,22 mól) tritilkloridot adunk 43,3 g (0,20 mól) 6-aminopenicillánsav és 5,56 ml trietilamin 300 ml kloroformmal készült elegy éhez kb. 5 C°-on. A reakcióelegyet keverjük. A reakció enyhén exoterm, s az elegy hőmérséklete lassan szobahőmérsékletre emelkedik. Három napig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegy bepárlása után nyert, a címben megnevezett nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
