172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
9 172518 10 Az V általános képletű trifenilmetil-védőcsoportot és ennek szubsztituált származékait úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet a trifenilmetilcsoport eltávolításánál szokásos, és a jelen eljárásban szóba jöhető körülmények között valamely sav-reagenssel kezeljük. Ilyen sav-reagensként használható valamely szulfonsav, mint metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, valamely vízmentes hidrogénhalogenid, mint sósav vagy hidrogénbromid, vagy valamely alkánkarbonsav, mint ecetsav, propionsav, klórecetsav, trifluorecetsav és hasonlók. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagot alkalmas oldószerben feloldjuk, és kb. két mólekvivalensnyi mennyiségű sav-reagens adunk hozzá szobahőmérsékleten, vagy e körüli hőfokon. A reakció kb. egy órán belül teljessé válik, és a termék a reakcióelegyben a használt sav-reagensnek megfelelő savaddíciós só alakjában van jelen. Olyan oldószert kell használni, amely feloldja a kiindulási penam-vegyületet. Alkalmas oldószerek például az éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy 1.2- dimetoxietán, klórozott szénhidrogének, mint kloroform, metilénklorid vagy 1,2-diklóretán, rövidszénláncú alifás ketonok, mint aceton, metiletilketon vagy metilizobutilketon, észterek, mint etilacetát vagy butilacetát, szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán vagy benzol, és rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, etanol vagy butanol. Noha a reakció végrehajtása során általában két mólekvivalensnyi mennyiségű savat használunk, csupán egy mólekvivalensnyi mennyiségre van szükség abban az esetben, ha egy mólekvivalensnyi mennyiségű víz van jelen, vagy a savat monohidrát alakjában használjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakcióterméket savfölösleg hatásának hosszú ideig nem lehet kitenni, mert ebben az esetben fennáll a veszélye a 0-laktámrendszer elbontásának. Különösen előnyösen úgy járhatunk el, hogy sav-oldószer rendszert választunk, melyben a kiindulási anyag oldódik, a képződő savaddíciós só azonban képződése pillanatában kicsapódik. A sót a reakció befejeződése után kiszűrhetjük. Ha p-toluolszulfonsav-aceton rendszert használunk, abban az esetben a termék p-toluolszulfonát sója gyakran kicsapódik. Abban az esetben, ha az amino-védőcsoport 2.2.2- trihaloetoxikarbonil-csoport, ez az I általános képletű vegyületbői redukcióval távolítható el. Ez a redukció abban áll, hogy a védett vegyületet 90%-os vizes hangyasavban cinkporral vagy acetonitrillel hígított hangyasavban cink-rézkeverékkel [lásd: Chauvette és mások, J. Org. Chem. 36. k. 1259-67. old. (1971)] kezeljük. A 6-amüio-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam, mint fentebb említettük, értékes közbenső termék a jelentős aktivitású 6-acilamido-2,2-dimetil-3-(5- -tetrazolil)-penam antibakteriális szerek előállításánál E vegyületeket a 6-amino-2,2-dimetiI-3-(5-tetrazolil)-penam (APT)-nak egy alkalmas karboxilsav aktivált származékával alkalmas oldószer-rendszerben végzett acilezésével állítjuk elő. Aktivált származékként általában valamely savhalogenidet, mint savkloridot használunk. Tipikus acilezési eljárás, hogy a 6-APT vagy sója valamely klórozott szénhidrogénnel, például kloroformmal vagy metilénkloriddal, valamely éterrel, például tetrahidrofuránnal vagy 1,2-dimetoxietánnal, valamely észterrel, például etilacetáttal vagy butilacetáttal, valamely rövidszénláncú alifás ketonnal, például acetonnal vagy metiletilketonnal, vagy valamely tercier aminnal, N,N-dimetilformamiddal vagy N-metilpirrolidonnal készült oldatához körülbelül egy mólekvivalens mennyiségű savkloridot adunk —40C°-tól 30 C°-ig terjedő, előnyösen -10C°-tól 10C°-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen kb. egy mól-ekvivalens mennyiségű savmegkötőszer, például trietilamin, pirídín vagy nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében. A reakció rövid időn, például kb. egy órán belül véget ér, és a terméket a szakmában jól ismert technikákkal, a termék 0-laktám gyűrűje érzékenységének messzemenő figyelembevételével izoláljuk. Például úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd egy vízzel nem elegyedő oldószert és vizet adunk hozzá. Abban az esetben, ha a termék kicsapódik, úgy azt leszűrjük. Ha a termék nem csapódik ki, akkor a vizes fázis pH-ját megfelelő értékűre állítjuk be, és a terméket tartalmazó fázist bepároljuk. Az így nyert nyerstermék kívánt esetben tovább tisztítható. A savhalogeniddel végzett acilezést alternatív módon vizes oldószer-rendszerben is végezhetjük. Ennél a módszernél, mely a Schot ten-Baumann reakcióhoz áll közel, a savhalogenidet a kiindulási anyag vizes oldatához vagy annak vízből és egy másik iners oldószerből készült oldószereleggyel képezett oldatához adjuk. A reakció befejezése után a terméket kicsapódásra lehet gyakran bírni a pH beállítása útján. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. Acílezőszerként használható aktív karboxilsav-származék továbbá a vegyes anhidrid. Ennek a módszernek kivitelezése során a vegyes anhidrid előre elkészített oldatát 6-APT-vel, általában annak tercier amin-, például trietilaminsójával reagáltatjuk — 30 és 20 C° közötti, előnyösen kb. -10 C° hőmérsékleten. A vegyes anhidridet és 6-APT-t többnyire 1 : 1 mólarányban reagáltatjuk. A terméket általában úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd vízzel nem elegyedő oldószert és vizet adunk hozzá. A pH gondos beállítása után a termék egyes esetekben kicsapódik. Más esetekben a fázisokat elválasztjuk, és a terméket tartalmazó fázist szárazra pároljuk. Az így nyert nyersterméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. Egy másik változat abban áll, hogy a karboxilsavat aktív észterré alakítjuk, majd 6-APT-val vagy ennek sójával kezeljük. Használható aktív észterek például a fenilészterek, mint a p-nitrofenil- vagy 2,4,5-triklórfenilészterek, tíolészterek, mint tiolfenil- és tiolmetilészterek, és N-hidroxiészterek, mint N-hidroxiszukcinimid- vagy N-hidroxiftalimidészterek. Az észtereket a szakmában jól ismert módszerekkel állítjuk elé, az acilezést pedig előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az aktív észtert és a 6-APT-t vagy valamely sóját dipoláris aprotikus oldószerben, mint N,N-dimetilformamidban, N,N-dimetilacetamidban vagy N-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
