172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
3 172518 4 csoport, mely eljárás abban áll, hogy valamely II általános képletű vegyületet iners oldószerben sav-forrás jelenlétében azid-ionnal reagáltatunk. A találmány során III általános képletű olyan új kiindulási anyagokat használunk, melyekben G jelentése RNH- vagy R’-C=N- csoport, ahol R hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, R’ benzilvagy fenoximetil-csoport és X klór- vagy brómatom, vagy olyan -OR4 csoport, ahol R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek savaddíciós sóit abban az esetben, ha G jelentése -NH2 csoport. A találmány szerinti eljárás során használt II általános képletű - mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport - 3-cianopenam kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy valamely IV általános képletű - mely képletben R jelentése R vagy R”, R” jelentése 2-fenilacetilvagy 2-fenoxiacetil-csoport és Z jelentése —CONH2- —csoport — 3-karbamilpenam vegyületet dehidratálunk. Amino-védőcsoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyek lehetővé teszik az I általános képletű vegyületeknek a jelen eljárás reakciókörülményei (például aciditás- és hőfokviszonyok) közötti szintézisét, és egyben olyan reakciókörülmények között távolítható el, mely reakciókörülmények között a /Maktámgyűrű nem károsodik. Az amino-védőcsoport anyagi természete nem kritikus a találmány szerinti eljárásnál. Az R csoport nem vesz részt a tetrazolil-csoport képzésben. Funkciója az, hogy a 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam penamgyűrű-rendszerének aminocsoportját az I általános képletű vegyületek előállítási eljárása során megvédje- Ezt a védőcsoportot alkalmas időpontban — általában a találmány szerinti eljárás utolsó vagy utolsó előtti lépésében - amikor e védőhatásra többé nincs szükség, eltávolítjuk. A védőcsoportok kiválasztását szakember könnyűszerrel elvégzi. Az amino-védőcsoport alkalmasságát és hatásosságát egyszerűen úgy döntjük el, hogy az ezt a védőcsoportot tartalmazó 6-(N-védett amino)-2,2-dimetil-l-3-cianopenam vegyülettel végrehajtjuk a találmány szerinti eljárást. Általában minden, a peptid-szintézisben amino-védőcsoportként használatos csoport alkalmazható. Különösen alkalmas ilyen amino-védőcsoportok a 2,2,2-trihaloetoxikarbonil- (például 2,2,2-triklóretoxikarbonil-, 2,2,2-tribrómetoxikarbonil-) és az V általános képletű trifenil-metil (tritil)-csoportok, melyekben R, R2 és R3 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése az I általános képletű vegyületben hidrogénatom, akkor az eljárás savas reakciókörülményei között az aminocsoport ammonium ionná válik, és mint ilyen válik védetté. Az itt használt „amino-védőcsoportok” közé tartoznak szélesebb értelemben véve a szerves karboxilsavak acilcsoportjai is. Különösen előnyösek a 2-fenilacetil- és 2-fenoxiacetil-csoport, mert ezek a penicillin G és penicillin V acilcsoportjai. A penicillin G és penicillin V pedig az olyan I általános képletű vegyületek alkalmas közvetlen kiindulási anyagai, melyekben R jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás céljára előnyös 6-(N-védett amino)-2,2-dimetü-3-cianopenam vegyületek azok, amelyekben R jelentése a trifenilmetilcsoport (V általános képletű csoport), mert ezek a vegyületek a 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenamból vagy 6-APA-ból a megfelelő V általános képletű vegyület halogénszármazékával, például tritilkloriddal vagy -bromiddal végzett tritilezéssel könnyen nyerhetők. Különösen előnyös a trifenilmetilcsoportnak mint amino-védőcsoportnak használata e csoport könnyű hozzáférhetősége miatt. Az I általános képletű vegyületek az itt leírt eljárás alkalmazása révén különösen értékes közbenső termékek a 6-acilamido-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek szintézisében, vegyületek szintézisében. A „penam” kifejezés alatt, mint ezt a J. Am. Chem. Soc. 75 k., 3293. old. (1953) közlemény definiálja, a VI szerkezeti képletű vegyület értendő, E szerint a terminológia szerint a jól ismert penicillin G antibiotikum elnevezése 6-(fenilacetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karboxilsav. A penicillin G 3-tetrazolil származéka, vagyis az I általános képletű vegyület, melyben R jelentése fenilacetíl-csoport, a 6-(fenilacetamido)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam nevet viseli. Az 5-szubsztituált tetrazolok, mint ismeretes, két izomer alakban (VII és VIII szerkezeti képletek) léteznek, melyek egyidejűleg vannak jelen dinamikus, tautomer egyensúlyi elegyben. A tetrazolok szintézisére az irodalomban egy sor módszert írtak le [lásd Benson, Chem. Rev., 41 k., 1—61. old. (1947) cs Elderfield „Heterocyclic Compunds” 8. köt., John Wiley and Sons Inc. kiadás, New York, (1967)]. Az 5-szubsztituált tetrazolok előállítását egy alkil- vagy arilnitrilnek hidrazosavval végzett reakciója útján Buckler és mások, J. Med. Chem., 13. k., 725-9. old. (1970), valamint Juby és mások, J. Med. Chem., 11. k., 111-7. old., (1968) írták le. A hivatkozott közleményekben leírt módszerek azonban olyan erélyes kísérleti körülményeket, így magas hőmérsékleteket és hosszú reakcióidőket alkalmaznak, melyek a találmányunk szerinti 6-amino- és 6-(N-védett amino)-2,2-dimetil-3-cianopenam vegyületek esetében a reagensek és termékek jelentős mértékű bomlását okoznák. A találmány tárgya eljárás 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam vegyületeknek a megfelelő 6-amino- és 6-(N-védett amino )-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületekké alakítására, meglepően enyhe körülmények között, azid ionnal, valamely sav jelenlétében végzett reakciója útján. Az olyan II általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, szerves vagy szervetlen savakkal könnyen képeznek savaddíciós sókat. E savaddíciós sók a találmány szerinti eljárásnál ugyancsak alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely megfelelő II általános képletű 6-aminovagy 6-(N-védett amino)-2,2-dimetil-3-cianopenam 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
